微生物群系 (microbiome) 與人類健康息息相關。研究已證明腸道微生物群的產物能誘導促炎細胞因子 (pro-inflammatory cytokines) 的生成並引起與結腸癌相關的炎症 [1-2] 。除了結腸癌外，最近發表的一項研究亦指出共生微生物群促進肺癌發展。
肺癌是最常見的癌症，也是全球癌症死亡的首要原因之一。肺腺癌 (lung adenocarcinoma，LUAD) 是在眾多種類的肺癌中最常見。雖然現時已有針對某些 LUAD亞型的標靶治療，但這種癌症的存活率仍然很低 [3]。
由於以往無法以常規的微生物學方法從下呼吸道樣本培養出細菌，所以健康的肺部一直被視為無菌，但隨著測序方法的成熟，最近已有研究證明人類下呼吸道含有複雜多樣的微生物群落 (4)。肺部由粘膜組織組成。粘膜組織常暴露在外在環境中，因而擁有多樣化的細菌群落，而肺部感染在肺癌患者中是十分常見，並往往影響臨床結果。因此，麻省理工學院 Prof. Tyler Jacks 的研究團隊展開了肺部共生微生物群如何影響肺癌發展的探索。
在這項研究中，Prof. Jacks 的團隊通過激活致癌基因 Kras 及刪除腫瘤抑制因子 p53 在 KrasLSL-G12D/+; p53flox/flox KP) 小鼠誘發 LUAD。他們把小鼠分別保持在無菌 (germ-free, GF) 及無特定病原體 (specific pathogen-free, SPF) 的條件下。與年齡匹配的SPF小鼠相比，在 GF 環境下的小鼠的腫瘤生長速度顯著地比較緩慢，而且腫瘤數量和高級病變的百分比也較低。在細胞的層面上，免疫組織化學 (immunohistochemistry, IHC) 分析亦顯示 GF 小鼠的腫瘤細胞增殖較低。研究人員又在不同的時間點利用抗生素 (ampicillin, neomycin, metronidazole and vancomycin) 治療 SPF KP小鼠。他們發現這種治療可以有效地抑制不同階段的腫瘤的增長。有趣的是抗生素治療不影響腫瘤細胞在活體外的增長。這反映抗生素對腫瘤細胞的影響並非直接細胞毒性 [5]。
研究人員進一步的實驗發現肺腫瘤發展與肺部微生物群數量和種類的改變和促炎細胞因子表達的增加有關。研究數據顯示在 SPF 小鼠的 γδ T 細胞豐度急劇增加。一般而言，γδ T 細胞只佔人體所有的T細胞中的 3-5%，但在 SPF 小鼠的腫瘤肺組織中卻佔高達 20%。在 SPF 小鼠腫瘤肺組織中的γδ T 細胞，90%會表達 Th17 細胞發育的關鍵轉錄因子 (transcription factor) – RORγt；75％會製造促炎細胞因子 IL-17A [5]。此外，在腫瘤肺組織中，中性粒細胞的滲透也急劇增加。中性粒細胞會促進腫瘤發生和癌症轉移。上述的情況在 GF 小鼠的身上均沒有出現。Prof. Jacks 團隊因此提出肺部的微生物群系透過驅動在腫瘤肺組織中 γδ T 細胞的增殖，促進中性粒細胞滲透到肺組織中，從而加快在腫瘤細胞的生長 [5]。
這項的研究讓我們明白到肺微生物群在導致局部炎症和促進腫瘤生長的重要性，但這研究也有其限制，例如研究人員很難選擇性控制呼吸道的微生物群，而不對其他身體部份（如腸道）的微生物群造成影響 [5]。隨著技術的進步，我相信研究人員將能克服這些困難，更深入了解肺部微生物群在腫瘤中的作用，並從而激發新療法研發，造福病人。
上圖總結了Prof. Tyler Jacks 的團隊提出有關共生微生物群如何促進肺癌的發展的機制。（ChengCheng et al., 2019)
參考文獻：
（1）Grivennikov, S. I., Wang, K., Mucida, D., Stewart, C. A., Schnabl, B., Jauch, D., . . . Karin, M. (2012). Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature, 491(7423), 254-258. doi:10.1038/nature11465
（2）Kostic, A., Chun, E., Robertson, L., Glickman, J., Gallini, C., Michaud, M., . . . Garrett, W. (2013). Fusobacterium nucleatum Potentiates Intestinal Tumorigenesis and Modulates the Tumor-Immune Microenvironment. Cell Host & Microbe, 14(2), 207-215. doi:10.1016/j.chom.2013.07.007
（3）Herbst, R., Morgensztern, D., & Boshoff, C. (2018). The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature, 553(7689), 446-454. doi:10.1038/nature25183
（4）Dickson, R. P., Erb-Downward, J. R., Martinez, F. J., & Huffnagle, G. B. (2016). The Microbiome and the Respiratory Tract. Annual Review of Physiology, 78(1), 481-504. doi:10.1146/annurev-physiol-021115-105238
（5）Jin, C., Lagoudas, G. K., Zhao, C., Bullman, S., Bhutkar, A., Hu, B., . . . Jacks, T. (2019). Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells. Cell. doi:10.1016/j.cell.2018.12.040
撰文｜鄭藹華
審稿｜林偉強
