「無聲」的護心使者－Long noncoding RNAs

　　心臟衰竭的患者因心臟功能受損，造成心輸出量無法滿足身體所需。除了氣喘、疲倦、四肢水腫等症狀外，他們一般會出現心臟肥大 (hypertrophy) 的情形。雖然現時有多類藥物可協助控制病情，但心臟衰竭患者的發病率和死亡率仍然很高。在 2014 年，印第安納大學醫學院張景濱教授的研究團隊在 Nature 發表了有關病理性心臟肥大與 long noncoding RNAs (lncRNAs) 的研究，為發展更有效的心臟衰竭治療帶來莫大啟發 [1]。

　　lncRNAs 是指長度大於 200 核苷酸，而且不會被轉譯成蛋白質的轉錄本 (transcripts) 。雖然相對其他類型的 RNA，我們對 lncRNAs 的認識甚少，但過去的研究已經發現 lncRNAs 和生長及疾病的形成息息相關。

　　張教授的團隊在肌球蛋白重鏈 (myosin heavy chain) 基因 Myh6 和 Myh7 的基因座中發現了擁有心臟特異性的 lncRNAs — Mhrt [1]。研究團隊利用經主動脈縮窄 (transaortic constriction, TAC) 的方法，使轉基因小鼠 Tg779 和 wild-type 小鼠出現由壓力超負荷引起的心臟肥大。在心臟受壓的情形下，Mhrt RNAs 的表達被下調了 46 – 68 % [2]。其中 Mhrt779 是 Mhrt RNAs 當中數量最多的。在 TAC 後，Tg779 小鼠和 wild-type 小鼠皆接受了去氧羥四環素  (doxycycline) 的治療。去氧羥四環素可誘導 Tg779 小鼠心肌細胞中的 Mhrt779 表達，抵消了由 TAC 對 Mhrt779 抑制。6 星期後，相比 wild-type 小鼠，Tg779 小鼠在多項病變的指標，如心室與體重的比例、心肌細胞大小、心臟纖維化的程度等，均有極顯著的降低 [1]。

　　當心臟受壓時，chromatin remodeling factor Brg1 抑制 Myh6 並激活 Myh7 [2]。Myh6/7 表達的病理性轉換造成肌球蛋白異構體轉變，導致心肌病變 [3]。透過 RNA 免疫沉澱法 (RNA immunoprecipitation)，研究團隊發現 Brg1 與 Mhrt779 出現共免疫沉澱，但是與其他對照 RNA 就沒有這情況。親和力測定 (affinity assay) 亦顯示 Brg1 解旋酶以高親力和 Mhrt 結合。由此可推斷 Mhrt 透過和 Brg1 解旋酶結合，防止 Brg1 解旋酶識別其目標，抑制 chromatin remodeling，從而防止導致病變的基因表達。理論上，如果能恢復 Mhrt 在受壓心臟中的表達，便可以治癒心臟肥大和心臟衰竭。

　　該研究讓我們了解到 IncRNAs 是如何和細胞其他的物質互動，進而影響細胞的形態。Mhrt 控制染色質結構，但解旋酶在此所扮演的角色仍未明瞭，需要更多研究去找出答案。心臟衰竭是一個公共衛生的危機；根據估計，現時全球有 2 千 6 百萬人患有心臟衰竭 [4]，為各地的醫療造成沉重的負擔；而隨著人口老化，患者人數可能會不斷增加。Mhrt 的研究發現開拓了心臟衰竭治療的新方向，相關的成果有望在未來成為心臟衰竭病人的福音。

參考文獻：

1. Han, P., Li, W., Lin, C., Yang, J., Shang, C., Nurnberg, S. T., . . . Chang, C. (2014). A long noncoding RNA protects the heart from pathological hypertrophy. Nature,514(7520), 102-106. doi:10.1038/nature13596
2. Hang, C. T., Yang, J., Han, P., Cheng, H., Shang, C., Ashley, E., . . . Chang, C. (2010). Chromatin regulation by Brg1 underlies heart muscle development and disease. Nature,466(7302), 62-67. doi:10.1038/nature09130
3. Gupta, M. P. (2007). Factors controlling cardiac myosin-isoform shift during hypertrophy and heart failure. Journal of Molecular and Cellular Cardiology,43(4), 388-403. doi:10.1016/j.yjmcc.2007.07.045
4. Ponikowski, P., Anker, S. D., Alhabib, K. F., Cowie, M. R., Force, T. L., Hu, S., . . . Filippatos, G. (2014). Heart failure: Preventing disease and death worldwide. ESC Heart Failure. doi:10.1002/2055-5822.12005
5. Han, P., & Chang, C. (2015). Long non-coding RNA and chromatin remodeling. RNA Biology,12(10), 1094-1098. doi:10.1080/15476286.2015.1063770

撰文｜鄭藹華
審稿｜邱亮源