睡眠障礙與阿茲海默症病程進展：Tau 蛋白累積與睡眠週期的關聯

       在阿茲海默症（Alzheimer’s Disease，AD）的病程發展中，睡眠障礙常被認為比認知障礙更早出現，更是加速疾病惡化的風險因子 [1]。致病機轉中，睡眠-清醒週期（sleep-wake cycle，以下簡稱睡眠週期）是否調節 β 澱粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ）與 tau 蛋白（Tau protein）的堆積也變成重要的研究議題。本篇作者群 Jerrah K. Holth 等人便著手以小鼠海馬迴腦間質液及人的腦脊髓液解答此一問題。

       在觀察 Wild type 小鼠海馬迴腦間質液（Hippocampal interstitial fluid，ISF）的研究中，小鼠在光照期（Light period）與黑暗期（Dark period）的自然睡眠佔 60% 的光照期與 30% 的黑暗期比例。腦間質液中 tau 蛋白的含量在清醒時間較長的黑暗期可以達到光照期的幾乎兩倍量。情境一是在光照期開始持續給予小鼠物理刺激導致睡眠剝奪（Sleep deprivation，SD）後，小鼠白天的 tau 蛋白量迅速升高到基礎值兩倍。情境二則是向接受睡眠剝奪的小鼠注射神經毒素­­—河豚毒素（Terodotoxin，TTX），河豚毒素的干預中和了前一組別所觀察到的 tau 蛋白量升高情形。這個睡眠剝奪模式中，tau 蛋白變化量約上升 90%，比過去研究顯示 β 澱粉樣蛋白上升量 30% 來的更多 [2]。

       此團隊過去已執行過的八位健康成年人經睡眠剝奪後的腦脊髓液 Aβ 分析 [3]，發現睡眠剝奪後 Aβ 量較原本有 30% 升高；此次對同一樣本進行 tau 蛋白分析也發現睡眠剝奪後有約 50% 的升高，且 Aβ 與 tau 蛋白兩者變化量有正相關。作者群也在  APP/PS1 小鼠（經基因轉殖而能產生人類 β 澱粉樣蛋白）腦內清醒相關的腦區給予藥物 [註一]，測定連續清醒時 Aβ 及 tau 蛋白的變化量，結果顯示腦間質液的 Aβ 有約 30% 及 tau 蛋白約 40% 的顯著上升。

       關於 tau 蛋白的散佈情形，作者們挑選有 tau 蛋白病變的 P301S 小鼠 [註二]，進行單側海馬迴 tau 蛋白注射，隨後藉兩種免疫組織化學染色，發現經二十八天長期睡眠剝奪的小鼠海馬迴本身並沒有 tau 蛋白播種（Seeding）的情形，反而是突觸相聯結的藍斑核 [註三] 和嗅皮質 [註四] 有 tau 蛋白遠端散佈（Spreading）。沒有接受注射 tau 蛋白的小鼠，不論有無睡眠剝奪下，都只有少量 tau 蛋白移動到藍斑核且沒有因睡眠產生差異。作者們認為病理性 tau 蛋白量（疾病嚴重程度）並不能直接影響 tau 蛋白散佈，但合併睡眠剝奪時可以見到 tau 蛋白散佈到其他神經突觸連結的腦區。

       本篇研究作者解釋為清醒時神經代謝與突觸活性較高且有可能合併較低的清除率，導致胞外游離的 tau 蛋白上升。這個 tau 蛋白量變化及分布可以在短期及長期的睡眠週期改變中觀察到，暗示改善睡眠週期可能是未來治療及預防阿茲海默症很重要的一個方針。

[註一] 經基因轉殖小鼠的乳頭體上核（Supramammillary nucleus，SuM）可以在受到合成配體 Clozapine-N-oxide 激活 DREADD 的情況下，導致小鼠的持續清醒。
[註二] P301S 小鼠：會表現 P301S 基因突變的人類微管 tau 蛋白（Human microtubule-associated protein tau，MAPT）
[註三] 藍斑核（Locus coeruleus，LC）位於腦幹橋腦的前背部，屬於維持清醒相關的網狀活化系統（Reticular activating system）其中的核團，是正腎上腺素作為神經傳遞物質的 A6 神經核團。
[註四] Entorhinal cortex cortex（Brodmann Areas 28 and 34）在 AD 疾病模式中常被討論到與海馬迴間的迴路為 entorhinal cortex-hippocampal (ec-hipp) network。

參考文獻：

1. Ju YE, Lucey BP, Holtzman DM, Sleep and Alzheimer disease pathology—a bidirectional relationship. Nat Rev Neurol 10, 115-9 (2014). doi: 10.1038/nrneurol.2013.269.
2. Wendy Noble, Tara L. Spires-Jones, Sleep well to slow Alzheimer’s progression? Science 363, 813-814 (2019). doi: 10.1126/science.aaw5583.
3. Jae-Eun Kang et al., Amyloid-β Dynamics Are Regulated by Orexin and the Sleep-Wake Cycle. Science 326, 1005-1007 (2009). doi: 10.1126/science.1180962.
4. Lucey BP et al., Effect of sleep on overnight cerebrospinal fluid amyloid β kinetics. Ann Neurol 83, 197-204 (2018). doi: 10.1002/ana.25117.

撰文｜陳帝亢
審稿｜魏廷燕