微小膠細胞受體 TREM2 與澱粉樣蛋白播種的關係－治療阿茲海默症的新曙光？

       阿茲海默症（Alzheimer’s Disease，AD）是最常見的失智症之一，在這個漸進性的神經退化性疾病中，95% 的病患為散發型的 AD，這些病患缺乏顯著性的遺傳特徵，因此，發現並了解新的 AD 致病因子是目前攻克此疾病的重要策略之一。

       載脂蛋白 E（Apolipoprotein E，APOE）是一種參與脂肪代謝與運輸的蛋白質，在人體中 APOE 有三種亞型：E2、 E3 與 E4。在散發型的 AD 中，載脂蛋白 E4 （Apolipoprotein E4，APOE4）是最早被發現與 AD 有關的致病因子，帶有 APOE4 基因的人有較高的機率得到 AD [1]，然而，科學家無法在 APOE4 的基因轉殖小鼠身上觀察到與 AD 相同的病理特徵。近年來科學家從遺傳統計學的角度，對 AD 病患進行了全基因組關聯分析（Genome-Wide Association Study，GWAS），基於 GWAS 的數據分析，科學家發現到數個與 AD 高度相關的致病因子 [2]。其中，微小膠細胞受體 TREM2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2）的基因變異會增加 AD 的機率達 2-3 倍 [3]，在中樞神經系統中，TREM2 作為 APOE 的受體，參與並調控微小膠細胞進行大腦代謝產物的清除。

       來自德國的 Dr. Christian Haass 團隊長期專研於澱粉樣蛋白（Amyloid-β，Aβ）與 AD 致病機轉的關係。Aβ 的播種（seeding）被認為與 AD 的病程發展有關，與此同時，APOE 會參與 Aβ 斑塊的形成，進而調控 AD 的病程發展。Haass 團隊於2019年發表的研究中指出 [4]，在 TREM2 基因剔除（TREM2 knockout；KO）的小鼠大腦中，Aβ 播種的速度較快；且這些小鼠大腦的 Aβ 斑塊中 APOE 的含量較低。利用正子造影技術長期追蹤 Aβ 的含量得知，TREM2 KO 小鼠大腦中 Aβ 的含量會隨著時間逐漸降低，然而，TREM2 基因正常的小鼠大腦中 Aβ 的含量則會隨著時間逐漸增加。最後，在 AD 病患大腦的 Aβ 斑塊中也可發現較低的 APOE 含量。這項研究連結了 APOE 與 TREM2 間的功能關係，並為後續 AD 治療的研究提供了一項標的。

       目前對於散發型 AD 的致病機轉尚有許多未被清楚了解的部分。Dr. Bruce Lamb 帶領由美國衛生研究院資助成立的 MODEL-AD Center（Model Organism Development and Evaluation for Late-onset AD）致力於開發新一代的 AD 動物模型 [5]。有別於傳統 AD 動物模型的策略（植入與 Aβ 生成有關的基因變異），MODEL-AD Center 將 GWAS 研究中得出與 AD 有關的基因變異植入小鼠體內，期許能獲得病理特徵與散發型 AD 相似的動物模型，為未來 AD 的研究發展寫下新的一頁篇章。

參考文獻：

1. Holtzman, D. M., Morris, J. C., & Goate, A. M. (2011). Alzheimer’s disease: the challenge of the second century. Sci Transl Med, 3(77), 77sr71. doi: 10.1126/scitranslmed.3002369.
2. Sims, R., van der Lee, S. J., Naj, A. C., Bellenguez, C., Badarinarayan, N., Jakobsdottir, J., . . . Schellenberg, G. D. (2017). Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease. Nat Genet, 49(9), 1373-1384. doi: 10.1038/ng.3916.
3. Guerreiro, R., Wojtas, A., Bras, J., Carrasquillo, M., Rogaeva, E., Majounie, E., . . . Alzheimer Genetic Analysis, G. (2013). TREM2 variants in Alzheimer’s disease. N Engl J Med, 368(2), 117-127. doi: 10.1056/NEJMoa1211851.
4. Parhizkar, S., Arzberger, T., Brendel, M., Kleinberger, G., Deussing, M., Focke, C., . . . Haass, C. (2019). Loss of TREM2 function increases amyloid seeding but reduces plaque-associated ApoE. Nat Neurosci, 22(2), 191-204. doi: 10.1038/s41593-018-0296-9.
5. King, A. (2018). The search for better animal models of Alzheimer’s disease. Nature, 559(7715), S13-S15. doi: 10.1038/d41586-018-05722-9.

撰文｜林伯謙
審稿｜黃子瑄