光遺傳學揭露影響運動與獎勵行為的神經迴路

2005 年問世的光遺傳學（Optogenetic）[1]，給了神經科學家糾結多時的問題一個有趣的答案：「如何操控單一神經元而不影響周遭神經元呢？」科學家們可以選擇性地在小鼠上進行遺傳工程，讓特定神經細胞表現來自海藻的第二型光敏離子通道（Light-sensitive channelrhodopsin-2，以下簡稱 ChR2）—這也是目前最常用的光通道蛋白之一。以光線活化 ChR2、並藉離子通道的開閉，刺激神經細胞產生動作電位，確認受刺激的神經細胞對小鼠的生理和行為有何影響 [2]。此一新方法讓神經科學家免除了電刺激影響周遭其他神經細胞的困擾，陸續在對映不同生理與行為的神經細胞上有了許多斬獲，將實驗結果應用於人體身上似乎也不再遙不可及。

那麼，光遺傳學在運動功能與獎勵行為的探索上有什麼進展呢？從過去研究結果已知：生物體內的大腦腳橋腦運動核（pedunculopontine nucleus，以下簡稱 PPN）和背外側被蓋核（laterodorsal tegmental nucleus, 以下簡稱 LDT），提供中腦主要的膽鹼能來源，並調節運動功能和獎勵制約行為；考量這點，加州理工學院研究團隊為了瞭解神經訊號如何傳遞至中腦 [3]，設計了多重實驗驗證，讓小鼠表現黃色螢光，以光遺傳學來控制 PPN 膽鹼性神經元（PPN cholinergic neuron）投影到和中腦內不同腦區，並得到了一些有趣的結果。

他們分別以光刺激活化腹側黑質緻密部（ventral substantia nigra pars compacta，以下簡稱 vSNc）或腹側被蓋區（ventral tegmental area，以下簡稱 VTA），可進一步區分出負責運動功能與獎勵行為的腦區；同時，藉由（光）刺激 LDT 膽鹼性神經元（LDT cholinergic neuron）和 vSNc、VTA 形成的連結，可觀察到：縱使 VTA 因光刺激而有較強的訊號傳導，vSNc 卻沒有因此調控運動或獎勵行為，暗示這兩個區域彼此獨立負責不同功能的。

總結來說，該研究團隊發現能精準控制神經訊號的途徑與方向，在治療藥物成癮（與獎勵行為有關）和運動障礙上，專一性地針對中腦膽鹼能傳遞路徑或許是極有潛力的療法。

圖片說明：（E）PPN 和 LDT 膽鹼性神經元與 VTA 形成相似連結，且都參與獎勵行為的調節；vSNc 則與 PPN 膽鹼性神經元形成更強連結，藉由活化 PPN-vSNc 可調控運動功能。圖片來源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4840478.

參考文獻：

Boyden, E. S. (2011). A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light. F1000 biology reports, 3. doi: 10.3410/B3-11
操控單一神經細胞，不再是夢想
Xiao, C., Cho, J. R., Zhou, C., Treweek, J. B., Chan, K., McKinney, S. L., … & Gradinaru, V. (2016). Cholinergic mesopontine signals govern locomotion and reward through dissociable midbrain pathways. Neuron, 90(2), 333-347. doi: /10.1016/j.neuron.2016.03.028

撰文｜吳冠廷
審稿｜魏廷燕