「各得其所,各安其位,蛋白質構形的正確與否與我們的健康息息相關。」
一段具有功能的蛋白質,在從核酸序列轉譯成胺基酸鏈時,是以無規則的形式出生的,之所以能夠變成擁有豐富多元的各種功能,靠的是摺疊(folding)的過程,使其獲得功能性的結構和構形,並且在這個物理過程之中得到了特定的功能性三維結構。
蛋白質的胺基酸序列是其折疊狀態的第一個藍圖,過程發生在合成的途中或是結束之後。這個過程會受到許多因素的影響,例如所在環境的溶劑極性,電解質的電性與濃度、酸鹼以及溫度的變化。在生物體中為了讓蛋白質摺疊能夠穩當地進行,會有輔助子(cofactor)或伴護蛋白(chaperon)等因子參與這個過程。雖然這個摺疊是個強力的控制過程,而且蛋白質本身性質上的熱平衡與穩定性也相當高,但是在環境的溫度超出或低於正常溫度、高濃度離子與極端的酸鹼值的存在環境、抑或是物理力量的影響,蛋白質產物仍會形成不正常的摺疊結構,也就是蛋白質變性。
即使輔助子或熱休克蛋白可以藉由協助再摺疊的功能幫忙抵抗較輕微的變性,但完全變性的蛋白質本身往往是不可逆的。這使得蛋白質結構與功能異常、造成不正常的蛋白質聚集,從而變得有毒,干擾受影響器官的正常功能並且開始破壞身體細胞、組織和器官,導致各種蛋白質錯誤摺疊病(proteopathy)。最有名的例子就是普里昂蛋白 (prion protein)相關疾病:庫賈氏症、阿茲海默症、帕金森氏症等一系列神經退化性疾病,另如由錯誤的囊腫性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)導致的囊腫性纖維化(cystic fibrosis),近年研究更發現糖尿病等代謝疾病也可能與蛋白質的錯誤摺疊有關。
由此可知,阻止蛋白質的錯誤摺疊與纖維化是相關藥物開發的關鍵,科學家們也不斷努力,嘗試用各種模型解釋錯誤摺疊的成因與動態模型,希望能夠解開詳細的機制並對症下藥。這個月 Investigator 將會以這個不斷前進的研究領域為主題,讓大家一起來了解目前已知的蛋白質折疊機制、發展出的定量方法與模型,並介紹相關疾病與藥物開發進程。
參考文獻:
- Balchin, D., Hayer-Hartl, M., & Hartl, F. U. (2016). In vivo aspects of protein folding and quality control. Science, 353 (6294), aac4354. doi:10.1126/science.aac4354
- Reynaud, E. (2010). Protein misfolding and degenerative diseases. Nature Education, 3 (9), 28.
撰文|陳彥善
審稿|黃云宣