#NEWS 整合型人類微生物組計劃

過去十年中，科學家證實了微生物組對人類健康和發展的重要性，人類微生物組的相關研究也已投入超過 17 億美元的資金。目前主要的研究項目正在美國、歐盟、日本、加拿大、愛爾蘭、韓國和中國等地進行。而這項野心勃勃的計劃最新階段在發炎性腸病、第 2 型糖尿病和早產三個面向上提出了重要見解。進一步輔以多項學科知識的整合，微生物組的知識將有望轉化為許多全新的臨床應用。

二十年前，人類微生物組（體內的微生物群）是一個初出茅廬的領域。 2019 年的今日，它變成一個蓬勃發展的研究領域，整合了基礎科學和臨床科學，持續在全球吸引大量的公共和私人投資。 其中，最早的大型計劃為 2007 年起由美國國家衛生研究院（National Institutes of Health, NIH）所資助的 10 年人類微生物組計劃（Human Microbiome Project, HMP）[1]。此計畫的初步成果帶給人們一個重大的啟示，人體內的微生物群組成不是宿主表型的可靠預測因子 [2]，如：疾病易感性。 這一發現為 HMP 第二階段的發展奠定了重要基礎，即整合型人類微生物組計劃（integrative Human Microbiome Project, iHMP）。 該計劃最新成果發表於 5 月 29 日的  “Nature” & “Nature Medicine” 期刊，相關研究成果包含三個子項目：發炎性腸病（inflammatory bowel diseases, IBD）[3]、影響前趨糖尿病（prediabetes）患者的壓力源 [4]、懷孕和早產（pregnancy and preterm birth, PTB）[5]。

其中一項 Nature 研究檢查了發炎性腸病患者的腸道微生物組，並發現該疾病患者的菌群組成和免疫反應明顯不太穩定。在另一項研究中，作者分析了第 2 型糖尿病發病期間的人體腸道和鼻腔微生物組，並表明微生物和宿主分析可以共同預測胰島素敏感性狀態，儘管個體之間存在微生物組的高度差異。第三項研究發現，在孕婦中，妊娠前 24 週的陰道微生物組譜提供了早產風險的標誌，特別是非洲血統的女性（此研究對象包含非洲、歐洲、西班牙和美洲人種）。

腸道微生物組和發炎性腸病

過去 50 年內發炎性腸病（IBD）的發病率增加，與宿主－微生物之間平衡的破壞有關，如：西方化、城市化、飲食模式轉變等。微生物組長期以來被認為與 IBD 有關，可能為致病因素或危險因素。雖然已有部分的研究指出一些微生物群為 IBD 特有 [6, 7]，然而至今仍尚未有詳細的假說可以綜合說明微生物組、分子與免疫反應如何影響 IBD 的病因與動態的疾病進展。因此，為了暸解在 IBD 期間，宿主－微生物組之間失衡的詳細機制，iHMP 小組在一年內收集並追蹤來自 5 個醫學中心共計 132 個人，組成發炎性腸病多組學資料庫（inflammatory bowel disease multi’omics database, IBDMDB）（圖1），發現幾乎所有檢測的對象在疾病期間都表現出活性與穩定性的變化，發炎性腸病患者的微生物組平衡與免疫反應明顯較健康組別不穩定 [5]。

前驅糖尿病的多組學（multi-omics）分析

在美國超過 10 % 成年人患有二型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D），另有 30 % 具有糖尿病的早期症狀 （稱為前驅糖尿病，prediabetes），這個群體的人們有高達 70 % 的機率可能會患上糖尿病。T2D 的特徵在於複雜的宿主－微生物組相互作用 [8, 9] ，但對於前驅糖尿病期間的系統性改變與前驅糖尿病轉變為 T2D 的關鍵所知甚少。為了暸解 T2D 的早期階段，iHMP 小組收集並追蹤 106 個人長達四年，組成整合型個人組學計劃（integrated personal ’omics project, IPOP）（圖2），發現胰島素阻抗參與者的鼻腔微生物群的變化較少，在胰島素敏感但非胰島素阻抗參與者的呼吸道病毒感染（respiratory viral infection, RVI）期間，鼻腔微生物的豐富性和多樣性均降低。另外，隨著時間的推移，對個人進行數百萬次測量，可以及早發現潛在的疾病狀態 [4]。

陰道微生物組，懷孕和早產

早產可能對新生兒造成損害性的後果，包括死亡和殘疾。美國有 10 % 的新生兒早產，在資源較匱乏的國家，早產的比例更高。環境因素是早產的重要原因，包括女性生殖道的微生物組。近幾十年來嬰兒死亡率已經下降，然而懷孕和早產的發病率並沒有下降 [10]，但預測懷孕和早產個體風險的進展卻已停滯。因此，iHMP 收集並追蹤 1527 個孕婦，組成專門的多組學微生物組研究－懷孕項目小組（Multi-Omic Microbiome Study-Pregnancy Initiative, MOMS-PI）（圖3），這項研究確立了足月妊娠的孕婦，其陰道微生物組隨時間推移的變化。懷孕初期的女性，生態複雜度較高的陰道微生物群通常會在第二個三個月（second trimester）期間轉變為更均質（homogeneous）的乳酸桿菌群（Lactobacillus），這個現象在非裔女性身上最為明顯 [11]。

這三項研究的主要優勢在於，它們對宿主和微生物群的分子數據產生前所未有的深度和廣度。另一個是其縱向設計，它提供了關於宿主－微生物群相互作用如何隨時間增加而變化的重要見解。

而這個重大項目的第二階段是否已經結束了呢？關於微生物組的基本生物學，仍有許多問題存在，包括種群和地理區域之間的變化。對於生醫科研人員而言，研究的最終目標總是期望能轉化為臨床治療的基礎；然而臨床治療之成效往往受到多樣變因的影響；舉例而言，單單依靠微生物學界的研究基礎，並不容易確立最適合調查特定醫學狀況的動物模型，或建立證實因果關係主張的最低標準，是以密切的跨學科合作就顯得特別重要。

眾多學科的整合，需要時間和持續的資金投資，以培養創新思想並推動轉譯研究。這個大而成熟的領域將受益於中央機構與專門機構，以促進必要的多學科合作，並專注於標準化，包括數據共享和最佳實踐，以及此類研究的倫理、監管和社會影響。為了鞏固微生物群落的成就，強有力的領導和協調是一個優先事項。綜觀近期科學界的研究，有許多跡象表明該領域正朝這個方向發展當中。

參考文獻

1. P. J. Turnbaugh et al., The human microbiome project. Nature 449, 804-810 (2007). doi:10.1038/nature06244
2. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. (2012). Nature, 486(7402), 207-214. doi:10.1038/nature11234
3. J. Lloyd-Price et al., Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature 569, 655-662 (2019). doi:10.1038/s41586-019-1237-9
4. W. Zhou et al., Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamics in prediabetes. Nature 569, 663-671 (2019). doi:10.1038/s41586-019-1236-x
5. M. G. Serrano et al., Racioethnic diversity in the dynamics of the vaginal microbiome during pregnancy. Nat Med,  (2019). doi:10.1038/s41591-019-0465-8
6. X. C. Morgan et al., Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol 13, R79 (2012).doi:10.1186/gb-2012-13-9-r79
7. Hall, A. B., Yassour, M., Sauk, J., Garner, A., Jiang, X., Arthur, T., … Huttenhower, C. (2017). A novel Ruminococcus gnavus clade enriched in inflammatory bowel disease patients. Genome Medicine, 9(1). doi:10.1186/s13073-017-0490-5
8. Pickup, J. C. (2004). Inflammation and Activated Innate Immunity in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 27(3), 813-823. doi:10.2337/diacare.27.3.813
9. J. Qin et al., A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55-60 (2012).doi:10.1038/nature11450
10. L. Liu et al., Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-15: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet 388, 3027-3035 (2016). doi: 10.1016/S0140-6736(16)31593-8
11. J. M. Fettweis et al., The vaginal microbiome and preterm birth. Nat Med,  (2019). doi:10.1038/s41591-019-0450-2

撰文｜洪維謙
審稿｜高唯真、藍冠鈞