許多遺傳疾病是由突變所造成之蛋白質錯誤摺疊(protein misfolding)引起的。 錯誤摺疊會令蛋白質變得不穩定,因而導致其性質和功能上的改變 [1]。
雖然目前基因治療在治療各式遺傳疾病上展現出不錯的潛力,但對於它的安全性我們還是有所憂慮,所以基因治療在今日仍未能被廣泛地應用 [2]。而藥理伴護小分子(pharmacological chaperones, PC)為這些蛋白質摺疊有關疾病的治療帶來革命性的轉變。PC 小分子可以透過靜電力、凡得瓦力或氫鍵等非共價鍵直接與摺疊蛋白質結合,使之更加穩定 [1]。現時 PC 小分子已應用在多種不同的疾病,如在溶酶體疾病的治療上, PC 可穩定內質網中的蛋白質,從而促進其正確折疊,使蛋白質能到達溶酶體 [1]。
PC 小分子在治療某些疾病上的效果不錯,但對於一些疾病,PC 治療的幫助仍然很有限。囊腫性纖維化(cystic fibrosis)是其中一項可利用 PC 來治療的疾病。囊腫性纖維化是一種可致命的體染色體隱性遺傳疾病,由在基因 cftr 出現的功能喪失型突變所造成。由於欠缺正常的 CFTR(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator),上皮細胞無法正常傳送氯離子,因此使患者的粘液分泌物變得異常粘稠,導致受影響器官發生阻塞、損傷與嚴重感染。在超過 2000 種的 CFTR 突變中,最常見的是 F508delCFTR,即在位置 508 處 缺了一個苯丙氨酸 [3]。現時只有 VX-809 和其類似物 VX-661 這兩種針對囊腫性纖維化的 PC 治療得到美國食品藥品管理局認可,但它們只能為患者的肺功能帶來 4% 的改善,效果有限 [4]。
加拿大麥吉爾大學的研究團隊希望找出如何可以增加針對 F508delCFTR 突變的 PC 治療成效。他們以 CFTR surface expression assay 證明 VX-809 和 RDR1 這兩個 PC 小分子校正 F508del-CFTR 上有協同的效果 [5]。他們亦利用 cellular thermal stability assays 證明 MCG1516A(另一個 PC)也能校正 F508del-CFTR。最後,他們展示結合 MCG1516A、RDR1和 VX-809 ,primary human bronchial epithelial cells 能恢復 > 20% CFTR 的功能 [5]。
在未來,除了發掘更多可用於不同蛋白質的 PC,使蛋白質摺疊有關的疾病得到更有效的處理外,結合不同 PC 以增強治療的成效,可以為我們開拓有效的遺傳疾病提供新的方向。
參考文獻:
- Gámez, A., Yuste-Checa, P., Brasil, S., Briso-Montiano, Á, Desviat, L., Ugarte, M., . . . Pérez, B. (2017). Protein misfolding diseases: Prospects of pharmacological treatment. Clinical Genetics,93(3), 450-458. doi:10.1111/cge.13088
- Kay, M. A. (2011). State-of-the-art gene-based therapies: The road ahead. Nature Reviews Genetics,12(5), 316-328. doi:10.1038/nrg2971
- Dorfman, R. (2011, April 25). Cystic Fibrosis Mutation Database. Retrieved June 26, 2019, from http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
- Elborn, J. S., Ramsey, B. W., Boyle, M. P., Konstan, M. W., Huang, X., Marigowda, G., . . . Wainwright, C. E. (2016). Efficacy and safety of lumacaftor/ivacaftor combination therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR by pulmonary function subgroup: A pooled analysis. The Lancet Respiratory Medicine,4(8), 617-626. doi:10.1016/s2213-2600(16)30121-7
- Carlile, G. W., Yang, Q., Matthes, E., Liao, J., Radinovic, S., Miyamoto, C., . . . Thomas, D. Y. (2018). A novel triple combination of pharmacological chaperones improves F508del-CFTR correction. Scientific Reports,8(1). doi:10.1038/s41598-018-29276-y
撰文|鄭藹華
審稿|陳彥善
[…] 的運作原理,是利用其結構可作為藥理伴護小分子(pharmacological chaperone)的方式,與具有特定變異(被稱為 amenable mutation)的 […]
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