藥理伴護小分子的應用

許多遺傳疾病是由突變所造成之蛋白質錯誤摺疊（protein misfolding）引起的。 錯誤摺疊會令蛋白質變得不穩定，因而導致其性質和功能上的改變 [1]。

雖然目前基因治療在治療各式遺傳疾病上展現出不錯的潛力，但對於它的安全性我們還是有所憂慮，所以基因治療在今日仍未能被廣泛地應用 [2]。而藥理伴護小分子（pharmacological chaperones, PC）為這些蛋白質摺疊有關疾病的治療帶來革命性的轉變。PC 小分子可以透過靜電力、凡得瓦力或氫鍵等非共價鍵直接與摺疊蛋白質結合，使之更加穩定 [1]。現時 PC 小分子已應用在多種不同的疾病，如在溶酶體疾病的治療上， PC 可穩定內質網中的蛋白質，從而促進其正確折疊，使蛋白質能到達溶酶體 [1]。

PC 小分子在治療某些疾病上的效果不錯，但對於一些疾病，PC 治療的幫助仍然很有限。囊腫性纖維化（cystic fibrosis）是其中一項可利用 PC 來治療的疾病。囊腫性纖維化是一種可致命的體染色體隱性遺傳疾病，由在基因 cftr 出現的功能喪失型突變所造成。由於欠缺正常的 CFTR（Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator），上皮細胞無法正常傳送氯離子，因此使患者的粘液分泌物變得異常粘稠，導致受影響器官發生阻塞、損傷與嚴重感染。在超過 2000 種的 CFTR 突變中，最常見的是 F508delCFTR，即在位置 508 處 缺了一個苯丙氨酸 [3]。現時只有 VX-809 和其類似物 VX-661 這兩種針對囊腫性纖維化的 PC 治療得到美國食品藥品管理局認可，但它們只能為患者的肺功能帶來 4% 的改善，效果有限 [4]。 

加拿大麥吉爾大學的研究團隊希望找出如何可以增加針對 F508delCFTR 突變的 PC 治療成效。他們以 CFTR surface expression assay 證明 VX-809 和 RDR1 這兩個 PC 小分子校正 F508del-CFTR 上有協同的效果 [5]。他們亦利用 cellular thermal stability assays 證明 MCG1516A（另一個 PC）也能校正 F508del-CFTR。最後，他們展示結合 MCG1516A、RDR1和 VX-809 ，primary human bronchial epithelial cells 能恢復 > 20％ CFTR 的功能 [5]。

在未來，除了發掘更多可用於不同蛋白質的 PC，使蛋白質摺疊有關的疾病得到更有效的處理外，結合不同 PC 以增強治療的成效，可以為我們開拓有效的遺傳疾病提供新的方向。

參考文獻：

1. Gámez, A., Yuste-Checa, P., Brasil, S., Briso-Montiano, Á, Desviat, L., Ugarte, M., . . . Pérez, B. (2017). Protein misfolding diseases: Prospects of pharmacological treatment. Clinical Genetics,93(3), 450-458. doi:10.1111/cge.13088
2. Kay, M. A. (2011). State-of-the-art gene-based therapies: The road ahead. Nature Reviews Genetics,12(5), 316-328. doi:10.1038/nrg2971
3. Dorfman, R. (2011, April 25). Cystic Fibrosis Mutation Database. Retrieved June 26, 2019, from http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
4. Elborn, J. S., Ramsey, B. W., Boyle, M. P., Konstan, M. W., Huang, X., Marigowda, G., . . . Wainwright, C. E. (2016). Efficacy and safety of lumacaftor/ivacaftor combination therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR by pulmonary function subgroup: A pooled analysis. The Lancet Respiratory Medicine,4(8), 617-626. doi:10.1016/s2213-2600(16)30121-7
5. Carlile, G. W., Yang, Q., Matthes, E., Liao, J., Radinovic, S., Miyamoto, C., . . . Thomas, D. Y. (2018). A novel triple combination of pharmacological chaperones improves F508del-CFTR correction. Scientific Reports,8(1). doi:10.1038/s41598-018-29276-y

撰文｜鄭藹華
審稿｜陳彥善