治療型癌症疫苗提升 CAR-T 細胞對實體瘤的治療效果

        經過數十年的努力，研究人員終於開始在工程化 (engineered) T 細胞治療癌症方面取得了廣泛的成功。嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor; CAR) 是合成分子，其將單克隆抗體 (monoclonal antibody) 的抗原特異性與 T 細胞受體 (T cell receptor; TCR) 的信號傳導相結合，以引導患者體內的 T 細胞尋找並消滅癌細胞。經基因編輯後表達目標B細胞 (target B cell) 抗原 CD19 的 CAR-T 細可以在成人瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (復發性或難治性) (Adult Diffuse Large B-Cell Lymphoma) 患者中達到持久緩解的效果 [1]，而近年來，美國食品藥物管理局 (FDA) 已批准兩種用於治療B細胞白血病和淋巴癌的 CAR-T 細胞免疫療法。雖然在血液癌症中取得了不少成功，但 CAR-T 細胞用於治療實體瘤 (solid tumor) 的成效仍然受到許多限制，包括輸注後，工程化 T 細胞必須進入癌細胞駐留，滲入高度缺乏組織的腫瘤結構 (稱為浸潤)，並在惡劣的腫瘤微環境中存活。過去的研究表明，儘管成功運輸和浸潤腫瘤組織，CAR-T 細胞在遇到腫瘤後很快就會出現功能障礙 [2]。

        以麻省理工學院的 Darrell J.Irvine 教授為首的團隊發展了一種疫苗增強策略，用以促進 CAR-T 細胞對於實體瘤的治療功效，這個策略可以提升任何抗原特異性CAR-T 細胞的療效 [3]。該團隊先前開發了一種膜整合磷脂聚合物 (membrane-bounding phospholipid polymers)，結構為雙極性 (amphiphile)，一端與小分子或胜肽 (peptide) 連接，例如嵌合抗原受體的配體 (CAR ligand)，另一端則可與白蛋白 (albumin) 結合，可促進此雙極性配體 (amphiphile ligand) 被引導至淋巴結 (lymph node trafficking)，並表現於抗原呈現細胞 (antigen presenting cell; APC) 上，進一步促進 CAR-T 細胞的活化 [4]。

        研究團隊首先在雙極性配體的一端接上 fluorescein isothiocyanate (FITC) 作為抗原 (amph-FITC)，使其穩定表現於抗原呈現細胞 (APC) 上，並同時將抗 FITC (anti-FITC) 的工程化 CAR-T 細胞注射到小鼠體內，他們發現 amph-FITC 的共同刺激訊號 (co-stimulation signal)，可以顯著增加體內 T 細胞的增生。接著以膠質母細胞瘤 (glioblastoma) 小鼠為模型進行試驗，以普遍表現的內皮生長因子受體 (epithelial growth factor receptor; EGFR) 的剪接變體 (splice variant) EGFRvIII，作為嵌合抗原受體的配體 (CAR ligand)，與雙極性聚合物 (amphiphile polymer) 組合成疫苗，在給予疫苗的組別，CAR-T 細胞存活率與增生程度顯著高於單獨給予 CAR-T 細胞的組別，並在腫瘤中觀察到更多活化 CAR-T 細胞的浸潤 (infiltration)。

        為了更廣泛的應用此疫苗增強策略，研究團隊接著使用可分別連接 FITC 與腫瘤抗原的雙標靶串聯型 CAR，在黑色素瘤 (melanoma) 與乳腺癌 (breast cancer) 小鼠模型上進行試驗，在給予串聯型 CAR-T 細胞後，接著給予 amph-FITC 疫苗，可以顯著改善 CAR-T 細胞對抗腫瘤的能力。

        綜合以上所述，雙極性配體 (amphiphile ligand) 作為疫苗施打，可增強 CAR-T 細胞的效能，另外有趣的是 CAR-T 細胞會被表現嵌合抗原受體的配體 (CAR ligand) 的抗原呈現細胞 (APC) 刺激，但不殺死他們，卻依然可以殺死表達 CAR ligand 的腫瘤細胞，期待未來針對CAR-T 細胞與內源性免疫系統的交互作用有更深入的研究，而本篇所提到的將 CAR-T 細胞與疫苗的結合策略，也許會打開天然物與合成物在免疫療法上的合作窗口。

 

參考文獻：

1. Tisagenlecleucel in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. (2019). New England Journal of Medicine, 380(16), 1585-1586. doi: 10.1056/nejmc1901464
2. Philip, M., Fairchild, L., Sun, L., Horste, E. L., Camara, S., Shakiba, M., … Schietinger, A. (2017). Chromatin states define tumour-specific T cell dysfunction and reprogramming. Nature, 545(7655), 452-456. doi: 10.1038/nature22367
3. Ma, L., Dichwalkar T., Chang J. Y. H., Cossette B., Garafola D., …  Irvine D. J. (2017). Enhanced CAR-T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimericreceptor. Science, 365(6449):162-168. doi: 10.1126/science.aav8692
4. Liu, H., Moynihan, K. D., Zheng, Y., Szeto, G. L., Li, A. V., Huang, B., … Irvine, D. J. (2014). Structure-based programming of lymph-node targeting in molecular vaccines. Nature, 507(7493), 519-522. doi: 10.1038/nature12978

撰文｜洪維謙
審稿｜李亞芸