免疫療法滑鐵盧 – 突變於黑色素瘤後天基因抗性的角色

某一天在體內…癌細胞正肆無忌憚的瘋狂增生、四處侵略，靠著 PD-L1 逼著 T 細胞束手就擒。這時一陣電光石火，PD-1 抑制劑讓 T 細胞秒變身超級賽亞人反擊成功…咳咳…以上純屬筆者內心小劇場，身為一個專業科普寫作者，讓筆者我開始介紹我們的主題：『免疫療法滑鐵盧？–突變於黑色素瘤後天基因抗性的角色』

免疫療法的出現為人類對抗癌症的戰役中提供了一個強力武器，在以往許多癌症治療的逆境中屢屢告捷。然而勝利的喜悅沒有持續太久，狡猾的癌症正蓄勢待發準備絕地反撲，殺個措手不及……。

一般來說黑色素瘤病患在給予免疫檢查點抑制劑 PD-1 治療後具有 75% 的客觀反應（objective response）[註一]，並可持續數年。但部分患者即使在給予持續的 PD-1 治療，原腫瘤仍然再次復發，這個現象在許多癌症都被觀察到。以黑色素瘤而言，癌細胞如何逃過免疫細胞的追殺且能夠再次復發的詳細機制並不清楚。

發表於 New England Journal of Medicine，由 UCLA Jonsson 綜合癌症研究中心的研究首次揭開了 JAK 1/2 基因突變與免疫療法失效之間的關係。研究中篩選了四位病患，皆於接受抗 PD-1 單株抗體抑制劑 pembrolizumab [註二] 治療超過六個月後具有原腫瘤復發情形。研究者分別取四位病患的治療前後的腫瘤檢體進行全外顯子定序（Whole-Exome Sequencing），以 pembrolizumab 治療前的檢體數據作為基準值，並與 pembrolizumab 治療後復發的檢體數據進行成對比較，以此篩選與造成免疫療法抗性有關的基因突變。

分析結果發現復發的腫瘤所含有的突變基因與兩個訊號通路的活化相關：干擾素-gamma 與 beta-2-微球蛋白（beta-2-microglobulin, B2M）。在病患一及二中分別發現編碼 JAK1 與 JAK2 的基因功能缺失，JAK1/2 是干擾素（Interferon, INF）的受體，缺乏 JAK1/2 會使細胞無法正常與干擾素進行反應。研究者進一步利用 CRISPR 製造 JAK1 或是 JAK2 缺失的細胞株，發現 JAk2 缺失時對於 INF-alpha 及 beta 沒有顯著影響，但對於 INF-gamma 則具有顯著的影響。當癌細胞對 INF-gamma 失去活性時，其表面的 PD-L1 表現量會大量降低，這對於依賴 PD-L1 抑制機制的免疫療法就出了大問題。原因在於 Pembrolizumab 需要癌細胞表面有高度的 PD-L1 表現來供免疫系統中活化的 T 細胞辨識、並發揮效用攻擊癌細胞。在病患三中則發現了編碼 beta-2-微球蛋白的基因發生移碼缺失（Frame-shift deletion）， beta-2-微球蛋白構成 MHC-1 分子中較短的輕鏈，與 MHC-1 結構能否正確折疊相關。當 beta-2-微球蛋白異常導致 MHC-1 無法形成正確結構，便無法發揮其抗原呈現功能，造成 CD8+ T 細胞無法辨識癌細胞，當然就無法對癌細胞發動攻擊。

由於上述這兩種突變都是在 pembrolizumab 治療後復發的腫瘤中存在，在治療前的腫瘤並不存在，這就好像是這些癌細胞有意識地藉由改變自身的基因組成來對抗免疫療法，實在是令人很難想像。而在此研究中第四位病患的全外顯子定序分析並沒有偵測到這些基因突變，暗示了癌細胞可能還有其他未被發現的免疫逃脫策略，使免疫療法失效。

個體差異在臨床試驗中是不可避免的變因，即便是同樣的癌症，同一藥物也無法對所有病患產生等效療效，但科學家及醫療人員只能盡力找出一疾病的通用法則並在臨床上取得有意義的平衡。根據此研究的結果，目前 UCLA 的研究團隊正致力於發展 JAK1/2 的動物基因突變模式，希望能夠找出新的或是能夠改善療效的聯合治療方式，幫助對於抗 PD-1/PD-L1 免疫療法療效不佳的病患。

值得思考的是，在與癌症對抗的路上，人類不斷地突破並找出新的治療方法，相對地，癌細胞也像是有意識地總能發展出對應的策略見招拆招，甚至是佔了上風。以目前的醫療水平，人類還無法根絕癌症，即使在技術進步的前提下，也有越來越多的證據顯示積極的治療常常並無法延長患者生命，趕盡殺絕癌細胞來根絕癌症也許不是唯一解（事實上殺光癌細胞也不一定會根絕癌症），重新建立免疫系與體內腫瘤生理的平衡狀態，也不失為一種有效的治療策略。

註一: 腫瘤縮小達到一定量並保持一定時間的病人比例，為完全有效（Complete response, CR）與部分有效（Partial response, PR）的總和。

註二: Pembrolizumab, 2014 年經美國 FDA 批准用於治療晚期黑素瘤的單株抗體，迄今具有良好療效，2016 年也被批准用於治療晚期非小細胞肺癌。Pembrolizumab 透過抑制 PD-1（免疫細胞表面受體）和 PD-L1（腫瘤細胞的生物標記物）之間的交互作用來抑制腫瘤生長。

 

參考文獻：

1.  Shin, D. S., et al. (2017). Primary resistance to PD-1 blockade mediated by JAK1/2mutations. Cancer Discover. 7(2), 188–201. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1223.
2.  Zaretsky, J. M., et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med. 375, 819–829. doi: 10.1056/NEJMoa1604958.

撰文｜黃文彥
審稿｜蔡京庭