免疫療法攻防戰 — 含 PD-L1 胞外泌體在免疫抑制中扮演的角色

胞外泌體（Exosomes）為細胞分泌的小囊泡，大小約為 30-100 nm，富含 DNA、RNA、蛋白質等物質，被發現細胞可以透過胞外泌體來進行短程、長程的溝通，影響著細胞與細胞間的訊息傳遞 [3]。

來自賓州大學由 Prof. Xiaowei Xu 與 Prof. Wei Guo 共同領導的研究團隊，自黑色素癌細胞株的培養液中分離出胞外泌體，並證實了胞外泌體的膜上含有 PD-L1，且含量還會受到干擾素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）的刺激而增加。這些含有 PD-L1 的胞外泌體，能夠與 T 細胞表面的 PD-1 受體結合，並抑制殺手 T 細胞的增生與其顆粒酶（Granzyme B）的分泌 [註一]。此外，這樣的現象不只在腫瘤中發生，透過將胞外泌體打入小鼠體內，研究人員也發現小鼠脾臟、淋巴結T細胞的增生同樣被抑制，使得抗癌能力降低讓腫瘤不受限制的生長。而得知胞外泌體上 PD-L1，同樣也能被 T 細胞所辨識，並阻止 PD-L1/PD-1 連結所帶來的免疫抑制。

在臨床上，同樣的結果也在黑色素瘤患者中再現，患者血液中胞外泌體的 PD-L1 明顯較健康者多，越多的干擾素-γ 也同樣會使胞外泌體 PD-L1 的含量增加，且腫瘤的大小也與胞外泌體 PD-L1 成正比。而在 Pembrolizumab 的治療上，治療無效者的胞外泌體 PD-L1 比有效者的高，Pembrolizumab 的客觀緩解率（ORR, objective response rate）也隨著胞外泌體 PD-L1 的含量增加而下降。接受 Pembrolizumab 治療後的病人，無論有無成效皆會使外泌體 PD-L1 的含量增加，且有效者的上升更為明顯。

有趣的是，Pembrolizumab 治療有效且胞外泌體 PD-L1 上升者，較 Pembrolizumab 治療無效且胞外泌體 PD-L1 改變不多者，有更高的存活率。雖然原因仍不清楚，但作者指出 PD-L1 胞外泌體在治療前期，可以作為腫瘤對免疫療法抗性的重要的指標，且對這樣的現象提出了可能的解釋：「有效者治療前胞外泌體 PD-L1 的含量較低，殺手 T 細胞因不被抑制而能發揮抗癌的功能，但無效者體內高濃度的胞外泌體 PD-L1，使得殺手T細胞長期被抑制而疲乏（exhaustion），因此即便有 Pembrolizumab 阻斷 PD-1/PD-L1 的連結，抑癌的效果仍然有限。」[4]

賓州大學研究團隊，將 PD-1/PD-L1 與過去不被科學家們重視的囊泡－胞外泌體連結起來，並證實了胞外泌體 PD-L1 與癌細胞上的 PD-L1 同樣具有抑制殺手 T 細胞的功能。而在臨床上的發現，也提出了一個假設說明 Pembrolizumab 治療無效的部分原因。雖然機制與臨床診療仍需更進一步的研究來證實，但這項發現讓我們對於癌細胞如何抑制免疫系統又有更進一步的了解，且患者血液中的胞外泌體 PD-L1 也為診療提供了一個參考的數值與方向。

註一：顆粒酶（Granzyme B）是一種絲氨酸蛋白酶（serine protease），常見於自然殺手細胞中，其分泌與穿孔蛋白的協同作用會導致目標細胞的凋亡。

參考文獻：

1.     Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9.
2.     Sun, C., R. Mezzadra, and T.N. Schumacher, Regulation and Function of the PD-L1 Checkpoint. Immunity, 2018. 48(3): p. 434-452.
3.     Colombo, M., G. Raposo, and C. Thery, Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu Rev Cell Dev Biol, 2014. 30: p. 255-89.
4.     Chen, G., et al., Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature, 2018. 560(7718): p. 382-386.
5.     Guo, Y., et al., Effects of exosomes on pre-metastatic niche formation in tumors. Mol Cancer, 2019. 18(1): p. 39.

撰文｜王翊豪
審稿｜蔡京庭