精準醫療新利器 — 個人化新生抗原表位癌症疫苗

近年來免疫療法的盛行，為癌症治療提升到新的高度，然而，並非每種癌細胞的變異都能被 T 細胞偵測並誘發自體免疫反應，這也限制了免疫療法的成效。此外，病人體內癌細胞的變異會隨著病程不斷累積且因人而異，所以個人化的癌症治療是未來的趨勢，其中，癌細胞上的新生抗原表位（Neo-epitopes）便是關鍵之一 [1]。

2017年，分別來自德國美因茲大學和海德堡大學的 Dr.Carmen Loqual 和 Ozlem tureci 所帶領的團隊便於《Nature》發表以新生抗原表位作為疫苗標靶應用於癌症治療的首篇研究 [2]。由於先前由第一型和第二型主要組織相容性複合物（Major histocompatibility complex，MHC；又稱為Human Leukocyte Antigen，HLA）新生抗原表位構成的疫苗，於小鼠腫瘤模型有良好的成效，因此本篇利用同樣的策略，更進一步應用於惡性黑色素瘤（Melanoma）患者。

從13位被診斷為臨床第三或第四期的黑色素瘤患者的腫瘤組織檢體利用外顯子組（Exome）和 RNA 定序進行非同義單核甘酸多態性（Non-synonymous SNP）突變檢測，藉由預測找出與第二型主要組織相容性複合物（Major histocompatibility complex，MHC）具有高度結合能力且高度表達這些突變的 RNA 片段，從每個患者各自選出 10 個突變，並依此設計出帶有這些個人化突變的合成 RNA 疫苗。

後續觀察發現，經過注射專屬新生抗原表位疫苗的患者體內皆發展出會對這些突變有免疫反應的 T 細胞 — 其中決大部分增加 CD4⁺ 輔助型 T 細胞的反應，只有小部分促進 CD8⁺ 胞殺型 T 細胞的作用；其中 1/4 的患者則兩種 T 細胞的反應皆增強。

值得注意的是，其中 8 位患者在接受疫苗後續追蹤的近兩年（12 – 23個月）都沒有復發；另外 5 位有過癌症復發史的患者在接受疫苗的初期就有癌細胞轉移（Metastases）發生，其中 1 位之前透過放射線和給予免疫檢查點抑制劑 CTLA-4 治療都無效的患者，在接受疫苗後表現良好的免疫反應，還有 1 位患者雖然接受疫苗後出現復發，但輔以另外一個免疫檢查點抑制劑 PD-L1 治療後，腫瘤的體積不僅變小更長達九個月不再復發。

此研究結果展現了個人化新生抗原表位（Neo-epitopes）疫苗的可行性，藉由結合專一的癌症突變表位，驅使適當的 T 細胞免疫反應，儘管後續復發，還可搭配其他免疫檢查點抑制劑的治療，更能強化疫苗的治療效果，為癌症未來的精準醫療提供一個新的方向。

參考文獻：

1. Brennick, C. A., George, M. M., Corwin, W. L., Srivastava, P. K., & Ebrahimi-Nik, H. (2017). Neoepitopes as cancer immunotherapy targets: key challenges and opportunities. Immunotherapy, 9(4), 361-371. doi:10.2217/imt-2016-0146
2. Sahin, U., Derhovanessian, E., Miller, M., Kloke, B. P., Simon, P., Lower, M., . . . Tureci, O. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, 547(7662), 222-226. doi:10.1038/nature23003

撰文｜黃子瑄
審稿｜蔡京庭