免疫微環境形塑早期肺癌基因組的演進

        人類自身的免疫系統在控制癌症方面扮演著一定的角色，但對於免疫系統和發展中的癌症之間的相互作用，我們的了解卻非常有限。腫瘤細胞在分裂期間出現隨機錯誤或因外界影響而出現突變，增加腫瘤細胞的基因多樣性，而這些變化若發生在合適的基因座，更可能會增加腫瘤細胞的存活優勢，促進腫瘤生長。另外，腫瘤也會被不同數量的淋巴細胞、巨噬細胞或肥胖細胞滲透，影響腫瘤周邊的免疫微環境 (immune microenvironment)，被稱為免疫浸潤 (immune infiltration)。以往的研究指出腫瘤細胞的多樣性和免疫浸潤有關 [1, 2]，但科學家無法肯定免疫系統在腫瘤種群的選擇和演化中的重要性。倫敦大學學院 (University College London) Charles Swanton 教授的團隊透過RNA 測序 (RNA sequencing) 和組織病理學評估等方法，分析了一批來自 258 個不同區域、88 個早期且未接受治療的非小細胞肺癌 (non-small-cell lung cancers) 的病人檢體，進一步探討免疫系統在癌症形成過程中的角色 [3]。
        研究團隊發現即使是同類的腫瘤，在不同患者和不同腫瘤部位都有相當的變化，而當中約 30% 的腫瘤樣本有不同程度的免疫浸潤，而癌症基因組的演進 (cancer genomic evolution) 受免疫編輯(immunoediting) 機制所控制，包括從 DNA 和 RNA 層面影響抗原呈現或突變產生新抗原 (neoantigen) 。在 DNA 層面，新抗原的表現受到複製數減少 (copy-number loss) 等方式影響。在低免疫浸潤水平的腫瘤區域，導致新抗原的突變比非導致新抗原的突變更可能發生在複製數減少的的基因組片段上，而在 RNA 層面，在中、高免疫浸潤水平的腫瘤區域，新抗原的轉錄亦受到抑制。
        人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 蛋白呈現腫瘤特有的抗原，即新抗原，免疫細胞可辨認這些抗原，從而攻擊腫瘤細胞。本篇研究亦進一步發現擁有中、高度免疫浸潤的腫瘤會表現較少的新抗原，原因是 HLA 失去異型接合性 (loss-of-heterozygosity, LOH)，即失去其中一個 HLA 對偶基因，導致在細胞表面的 HLA 蛋白減少，令腫瘤細胞較難被免疫細胞辨認。此外，這項研究亦發現腫瘤可透過啟動子高度甲基化 (promoter hypermethylation) 來抑制新抗原的產生 [3]，以逃避免疫的攻擊。
        如上述所言，癌症基因組的不穩定性及減少新抗原的表現，會使癌症在化學治療或標靶治療後容易復發，增加治療癌症的難度。即使免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs) 為癌症的根治帶來曙光, 例如 anti-CTLA4 和 anti-PD-1/PD-L1 的治療成效都相當顯著，但只在特定種類的癌症中有效，而治療效果也因人而異，甚至有機會引起嚴重的免疫相關不良反應 [4]。本篇研究從病理學、基因體學、轉錄體學、表觀基因體學等方面去分析早期腫瘤和免疫系統的相互作用，發現新抗原突變 (neoantigen mutation) 是腫瘤演進的關鍵因素，使我們能更了解癌症的免疫逃逸機制，對於預估治療成果，以及日後癌症治療方法的研發有莫大的幫助。

圖片說明：新抗原 (neoantigen) 是一些由腫瘤突變形成的腫瘤蛋白。它們可被免疫系統識別，引發免疫反應 。 圖片來源：The New Personalized Cancer Treatment: Why Neoantigen Vaccines Could Be The Next Big Immunotherapy Breakthrough. Retrieved from https://www.cbinsights.com/research/report/what-are-neoantigen-vaccines-personalized-cancer-treatment/

參考文獻：

1. Zhang, A. W., Mcpherson, A., Milne, K., Kroeger, D. R., Hamilton, P. T., Miranda, A., … Shah, S. P. (2018). Interfaces of Malignant and Immunologic Clonal Dynamics in Ovarian Cancer. Cell, 173(7). doi: 10.1016/j.cell.2018.03.073
2. Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., … Bousso, P. (2018). The immune system profoundly restricts intratumor genetic heterogeneity. Science Immunology, 3(29). doi: 10.1126/sciimmunol.aat1435
3. Rosenthal, R., , Cadieux, E. L., Salgado, R., Bakir, M. A., Moore, D. A., … Swanton, C. (2019). Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution. Nature, 567(7749), 479–485. doi: 10.1038/s41586-019-1032-7
4. Darvin, P., Toor, S. M., Nair, V. S., & Elkord, E. (2018). Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers. Experimental & Molecular Medicine, 50(12). doi: 10.1038/s12276-018-0191-1

撰文｜鄭藹華
審稿｜李亞芸