阿茲海默症 — 微膠細胞能量代謝路徑轉換的缺失

       阿茲海默症 (Alzheimer’s disease) 是失智症最常見的一種型態，約占了所有與年齡相關失智症的 60%。過去透過解剖 (autopsy) 的方式得知患者的腦部出現了細胞外 β 類澱粉 (β-Amyloid, Aβ) 斑塊與細胞內沉積 tau 蛋白神經纖維纏結 (neurofibrillary tangle) 的病理變化，同時觀察到神經元喪失的現象，因此 β 類澱粉假說與 tau 蛋白假說便被認為是導致疾病的主因。二十年內開發的新藥大多數都圍繞在消除 Aβ 沉積的議題上 ^[1,2]，卻遭遇無止盡的挫敗。近幾年的研究中，科學家不再將目光侷限在 Aβ 上，開始結合神經免疫學及細胞代謝體學，希望能對阿茲海默症致病機轉有更宏觀的認識。

      微膠細胞 (microglia) 是在中樞神經系統中的先天性免疫細胞 (innate immune cells)，當其偵測到病原或組織受損帶來的危險訊號 (danger signals) 時，將活化免疫發炎反應，並分泌 IL-1β 和 TNF-α 並聚集到有害物質旁進行吞噬作用。許多研究中發現阿茲海默症模式中的微膠細胞功能不全，且近年發現免疫細胞的活化及功能與其能量代謝方式有關 ^[3]，於是首爾大學醫學院的穆殷熙 (Dr. Inhee Mook-Jung) ^[4] 教授團隊便藉由研究微膠細胞在 Aβ 存在下的能量代謝差異，用以模擬阿茲海默症患者腦部發生的情境，並找出免疫細胞功能失常的原因。

　　透過給予微膠細胞 Aβ 刺激並即時分析培養液酸化的速度，發現酸化速率在兩小時就達到高原期，並測量到乳酸 (lactate) 濃度顯著上升及粒線體的耗氧量顯著下降，顯示當突然出現 Aβ 時，微膠細胞便會活化增強糖解作用 (glycolysis)。此時微膠細胞亦展現阿米巴變形 (amoeboid) 以促進對 Aβ 的吞噬作用。這些代謝的轉變被作者證明是受到 mTOR-HIF1-α [註1] 訊息路徑的調控。在過去的研究中，當發炎反應發生時，巨噬細胞 (macrophage) 或微膠細胞的能量獲得途徑會由氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation) 轉變為有氧糖解 (aerobic glycolysis) ^[5] [註2]。

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註 1：mTOR 是細胞中重要的代謝物及養分偵測機制，透過偵測細胞質中的代謝物含量能夠啟動包含細胞自噬及粒線體能量轉化，是巨噬細胞等免疫細胞啟動發言的重要機制。HIF1α 則是本年諾貝爾生理及醫學獎的得獎內容，HIF1α 是細胞偵測氧氣含量的機制，也能夠對於缺氧及氧化壓力做出反應。在巨噬細胞中，HIF1α 是偏向發炎反應的轉錄因子。

註 2：在氧氣充足的狀態下，細胞仍只採取糖解作用產生能量及乳酸，雖然每個循環產生之 ATP 較少，但速率快上十到一百 倍，以應付急需能量供應的細胞活動如增生、爬行、分泌細胞激素和吞噬作用，這也就是著名的「華堡效應 (Warburg effect)」，在癌細胞及先天性免疫細胞中都可以觀察到此種代謝方式的轉變。

　　為模擬阿茲海默病人腦部慢性發炎的環境，經過三至五天後再次給予細胞 Aβ，糖解作用的效率較初次刺激降低，細胞消耗氧氣的速率也略微提高，表示細胞代謝路徑再次發生轉變。慢性發炎的模型中，mTOR-HIF-1α 路徑受到抑制，而使微膠細胞吞噬 Aβ 的能力下降。同樣的情形也出現於 5XFAD 模式小鼠 [註3] 分離出的微膠細胞中，研究團隊利用了全基因體 RNA 定序 (genome-wide RNA-sequencing) 發現在給予野生型 (wild type) 小鼠 Aβ 後，表現上升幅度最大的為免疫系統相關基因（細胞激素相關基因或是趨化反應等），卻在 5XFAD 小鼠中看不到類似現象。這些結果顯示在 5XFAD 模式小鼠的中樞神經系統中，處於免疫耐受 (immune tolerance) 的狀態，抑制免疫細胞急性發炎及積極吞噬的作用。

註 3：5XFAD 小鼠是常用的阿茲海默症模式，透過將五個遺傳性阿茲海默症基因突變，使小鼠腦部在八周開始囤積 Aβ，且在六個月發展成為神經性病變。

　　從這篇研究中，我們能得知細胞能量的代謝方式與其功能息息相關。改變了代謝途徑便能改變細胞的功能，Aβ 誘導的慢性發炎會使微膠細胞的吞噬功能受到抑制。而作者也試著以 IFN-γ 重新活化微膠細胞的 mTOR-HIF-1α 路徑，讓細胞再次依賴有氧糖解，恢復微膠細胞的吞噬功能。雖然這項研究也有諸多限制，例如只著重在 Aβ 而不是 tau 蛋白質，而慢性發炎如何影響 mTOR 路徑的確切機轉也還不清楚，但這些問題的答案需仰賴微膠細胞的代謝體學作進一步的深入研究。或許，終有一天我們會戰勝阿茲海默症。

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參考文獻：

1. Panza, F., Lozupone, M., Logroscino, G., & Imbimbo, B. P. (2019). A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 1. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0116-6
2. Alzheimer’s research: How did the amyloid hypothesis go from promising to perilous in the search for Alzheimer’s treatments? (2019, May 21). Retrieved from https://www.statnews.com/2019/05/21/alzheimers-disease-amyloid-hypothesis-history/
3. Galván-Peña, S., & O’Neill, L. A. (2014). Metabolic reprograming in macrophage polarization. Frontiers in immunology, 5, 420. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00420
4. Baik, S. H., Kang, S., Lee, W., Choi, H., Chung, S., Kim, J. I., & Mook-Jung, I. (2019). A Breakdown in Metabolic Reprogramming Causes Microglia Dysfunction in Alzheimer’s Disease. Cell Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.005
5. Cheng, S. C., Quintin, J., Cramer, R. A., Shepardson, K. M., Saeed, S., Kumar, V., … & Manjeri, G. R. (2014). mTOR-and HIF-1α–mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science, 345(6204), 1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

撰文｜姚京含
審稿｜蔡宗霖