PI3Ks 在糖尿病和癌症的角色

　　磷酸肌醇 3-激酶 (Phosphatidylinositol 3-kinases，PI3Ks) 屬於一細胞內脂質激酶 (lipid kinases) 家族，由細胞生物和生物化學學家 Lewis Cantley 教授在 1984 年發現，能夠透過磷酸化磷脂酸肌醇 (phosphatidylinositol) 和磷酸肌醇 (phosphoinositides) 的 3′-羥基 (hydroxyl group)，活化多種細胞內的訊息傳遞，從而調節細胞代謝、生長及囊泡運輸等細胞功能 [1]。根據受質偏好和序列同源性，PI3Ks 分為 3 組 (I–III)，並非人類或哺乳類獨有，而是存在於許多的真核生物中，包括秀麗隱桿線蟲 (C. Elegans) 和黑腹果蠅 (D. Melanogaster) 等模式生物，且 PI3Ks 的訊息傳遞在生物進化中高度保守。 

　　PI3K–AKT 信息傳遞對胰島素受體 (insulin receptor) 和 IRS (Insulin receptor substrate) 承接分子 (adaptor molecules) 下游代謝反應的調控非常重要，以 p110α 蛋白為例 ─ 其為 class I PI3Ks 的催化次單元 (catalytic subunit)，擁有 p110α 激酶死亡等位基因雜合敲入 (heterozygous for a kinase-dead knock-in allele of p110α) 的轉基因小鼠，在實驗中表現出葡萄糖失耐的情況 [2][3]。此外，在其他研究也進一步發現：刪除在肌肉組織中作為 PI3K–AKT 信息傳遞抑制因子的 PTEN ，將增強這些組織的胰島素敏感度 [4]。

　　除了醣類代謝，PI3Ks 與腫瘤形成也息息相關，如編碼 p110α 的 PIK3CA 基因，在某些人類癌症（如：頭頸癌、子宮頸癌、胃癌和肺癌）都有擴增的現象。不僅如此，Class IA PI3Ks 可透過生長因子受體 (growth factor receptor) 調控生長和增生，以往研究顯示多瘤中 T 抗原 (polyoma middle-T antigen) 可轉化對纖維母細胞成癌細胞，並增加 P13Ks 產物 PIP3 的水平，但因突變而不能和 PI3Ks 結合的突變多瘤中 T 抗原就不能使細胞癌化 [5]；其抑制因子 PTEN 可阻止 PI3Ks 訊息傳遞，因而被視為腫瘤抑制因子，若 PTEN 突變會提高癌症風險。

　　隨著生物醫學界對 PI3Ks 的認識越深，透過調控 PI3K 訊息傳遞途徑以治療疾病，成為糖尿病和癌症治療的趨勢；例如增加 PI3K 的活性有望改善周邊組織的胰島素敏感度，抑制 PI3Ks 訊息傳遞則可抑制癌細胞生長。然而，徹底抑制某條訊息傳遞路徑可能導致無法預期的後果，因為它可能同時調控著多個代謝反應，故如何以更明確地調控 PI3K 訊息傳遞將會是未來發展治療的方向。

參考文獻

1. Engelman, J. A., Luo, J., & Cantley, L. C. (2006). The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nature Reviews Genetics, 7(8), 606–619. doi: 10.1038/nrg1879
2. Brachmann, S. M., Ueki, K., Engelman, J. A., Kahn, R. C., & Cantley, L. C. (2005). Phosphoinositide 3-Kinase Catalytic Subunit Deletion and Regulatory Subunit Deletion Have Opposite Effects on Insulin Sensitivity in Mice. Molecular and Cellular Biology, 25(5), 1596–1607. doi: 10.1128/mcb.25.5.1596-1607.2005
3. Foukas, L. C., Claret, M., Pearce, W., Okkenhaug, K., Meek, S., Peskett, E., … Vanhaesebroeck, B. (2006). Critical role for the p110α phosphoinositide-3-OH kinase in growth and metabolic regulation. Nature, 441(7091), 366–370. doi: 10.1038/nature04694
4. Kurlawalla-Martinez, C., Stiles, B., Wang, Y., Devaskar, S. U., Kahn, B. B., & Wu, H. (2005). Insulin Hypersensitivity and Resistance to Streptozotocin-Induced Diabetes in Mice Lacking PTEN in Adipose Tissue. Molecular and Cellular Biology, 25(6), 2498–2510. doi: 10.1128/mcb.25.6.2498-2510.2005
5. Whitman, M., Kaplan, D. R., Schaffhausen, B., Cantley, L., & Roberts, T. M. (1985). Association of phosphatidylinositol kinase activity with polyoma middle-T competent for transformation. Nature, 315(6016), 239–242. doi: 10.1038/315239a0

撰文｜鄭藹華
審稿｜吳冠廷