T 細胞活化的蛋白，卻抑制能對抗 HIV 的核酸結合蛋白

先前的研究中發現，部分具有核酸結合能力的蛋白 (nucleic-acid-binding protein)，對病毒有抑制的作用。例如：Monocyte chemoattractant protein 1-induced protein 1 (MCPIP1)、zinc-finger antiviral protein (ZAP)，能透過分解病毒的 RNA 來阻止病毒在細胞中複製 [1, 2]。

由京都大學 Dr. Daichi Yamasoba 領導的團隊，對於這些具有核酸結合能力的蛋白感到非常有興趣，因此檢視了 62 種能結合 RNA 的蛋白，並從中發現 N4BP1 (NEDD4-binding protein-1) 對抑制 HIV 有最顯著的效果，因此也針對 N4BP1 的功能做進一步的探討。

研究發現，N4BP1 能結合並降解 HIV 的 RNA，且其表達量會因干擾素 α (IFN-α) 與 HIV 的感染而增加。同時，N4BP1 對於其他反轉錄病毒 (小鼠白血病病毒 MLV、人類泡沫病毒 HFV) 同樣具有抑制效果，但對於流感病毒 A 則無抑制的效果 [3]。

N4BP1 在 T 細胞與巨噬細胞中皆有表現；然而，隨著作者利用 CD3/CD28 抗體、PMA/Ionomycin 來活化 T 細胞後，卻發現 N4BP1 明顯的下降。PMA 能活化與 T cell receptor (TCR) 類似的路徑，下游皆會活化 lymphoid tissue lymphoma translocation 1 (MALT1)，MALT1 調控著 T 細胞的活性與下游的 NFKappaB 訊息傳遞鏈，但同時也是一種蛋白酶。先前的研究中也發現，MALT1 在活化下游路徑時，能透過分解其他 RNA 結合蛋白 ( 例如：Regnase-1 ) 等，來維持發炎反應並產生更多細胞激素 [4]。作者也證實 MALT1 同樣會降解 N4BP1，降低細胞對 HIV 感染的抑制。

本篇文獻發現了 RNA 結合蛋白 N4BP1 具有抑制反轉錄病毒 RNA 的功能，包含 HIV、HFV、MLV 等，並會隨著病毒的感染以及干擾素的訊號而增加表達。然而 T 細胞活化路徑中的 MALT1 卻抑制了 N4BP1，也使潛伏的 HIV 再次活化並擴大感染。儘管如此，這項發現仍為對抗 HIV 提供了一個方向，有助於未來 AIDS 療法開發。

圖片說明：受到病毒或干擾素的刺激，細胞內的 N4BP1 能降解病毒的 RNA。然而，當 T 細胞活化時，活化路徑中的 MALT1 則會抑制 N4BP1 的作用，使病毒再活化。圖片來源: doi:10.1038/s41564-019-0460-3

參考文獻：

Guo, X., Carroll, J. W., Macdonald, M. R., Goff, S. P., & Gao, G. (2004). The zinc finger antiviral protein directly binds to specific viral mRNAs through the CCCH zinc finger motifs. J Virol, 78(23), 12781-12787. https://doi.org/10.1128/JVI.78.23.12781-12787.2004
Lin, R. J., Chien, H. L., Lin, S. Y., Chang, B. L., Yu, H. P., Tang, W. C., & Lin, Y. L. (2013). MCPIP1 ribonuclease exhibits broad-spectrum antiviral effects through viral RNA binding and degradation. Nucleic Acids Res, 41(5), 3314-3326. https://doi.org/10.1093/nar/gkt019
Schmitt, A., Grondona, P., Maier, T., Brandle, M., Schonfeld, C., Jager, G., . . . Hailfinger, S. (2016). MALT1 Protease Activity Controls the Expression of Inflammatory Genes in Keratinocytes upon Zymosan Stimulation. J Invest Dermatol, 136(4), 788-797. https://doi.org/10.1016/j.jid.2015.12.027
Yamasoba, D., Sato, K., Ichinose, T., Imamura, T., Koepke, L., Joas, S., . . . Takeuchi, O. (2019). N4BP1 restricts HIV-1 and its inactivation by MALT1 promotes viral reactivation. Nat Microbiol, 4(9), 1532-1544. https://doi.org/10.1038/s41564-019-0460-3