登革熱病毒侵害人體的關鍵: CLEC2與細胞激素風暴的關聯

CLEC5A (C-Lectin-5A) 已被證實是病毒（像是登革病毒及禽流感病毒）引發細胞激素風暴 (cytokine storm) 的關鍵。然而，透過抗體將CLEC5A給抑制感染登革熱的老鼠起到部分的保護作用，這意味著仍有其他的途徑在參與免疫反應。在今年五月，中央研究院基因體研究中心特聘研究員謝世良博士就發現李斯特菌 (Listeria) 和葡萄球菌 (Staphylococcus) 會同時活化嗜中性白血球 (Neutrophil) 與巨噬細胞 (macropahge) 上的 CLEC5A 和 TLR2 (Toll-like receptor 2)，並誘發嗜中性球細胞外捕捉 (Neutrophil Extracellular Trap, NET) 與細胞激素釋放 [1, 2, 3][註一]。

圖片說明：李斯特菌引起 CLEC5A 與 TLR2 的共活化產生的一連串訊息傳遞給免疫系統，可以增強宿主抵抗李斯特菌的感染。圖片來源：https://www.sinica.edu.tw/ch/news/4495

註一：在一般情況下，嗜中性白血球的染色體會集中在細胞核。然而在病原菌感染的情況下，嗜中性白血球的染色體會膨脹，進而導致細胞核破裂，使得大量絲狀染色體釋出，因此病原菌會被困在染色體內，此時雖然嗜中性白血球死亡，但病原菌也跟著被消滅；但NET亦會誘發過多干擾素，造成免疫激素風暴，進而對宿主也造成傷害。

謝世良博士的研究團隊發現登革熱病毒會透過活化血小板上的CLEC2 受體，增加發炎反應與 NET 的形成，也發現 NET 的形成與 CLEC5A 以及 TLR2 兩個受體的活化有關。CLEC5A 以及 TLR2 兩個受體會受到來自血小板上 CLEC2 活化所釋放的胞外體 (extracellular vesicles, EV)，例如微囊泡 (microvesicles) 和胞外體 (exosomes)，進而增加 NET 的形成。而NET 的形成會增加血管的通透性，同時抑制 CLEC5A 與 TLR2可以減少NET 的形成以及通透性的改變 [4]。透過剔除老鼠 CLEC5A 的基因，再給予 TLR2 的抗體，同時抑制 CLEC5A 與 TLR2，會抑制登革熱病毒感染的老鼠產生過度發炎反應，並且比起單一抑制 CLEC5A 或是 TLR2 更可大大提升老鼠的生存率 [4]。

此篇論文證實了 CLEC2 為一個登革病毒造成宿主傷害的重要因子，以及其下游藉由CLEC5A 與 TLR2 的反應途徑，使科學家更了解在登革病毒感染下，血小板與白血球之間的交互作用。以往的抗病毒藥物大多是以抑制病毒複製為標的，而病毒有可能會因此產生抗藥性。以此機制為基礎所發展的療法可藉由抑制發炎反應為目的，並非抑制病毒複製，不但可做為登革病毒感染的替代療法，更可以免除病毒產生抗藥性的疑慮。

圖片說明：登革熱病毒 (Dengue virus, DV)透過CLEC2，促使血小板釋放胞外體 (extracellular vesicles, EV)，進而活化嗜中性白血球與巨噬細胞上的CLEC5A與TLR2，釋放細胞激素與促進NET的形成。圖片來源：doi:10.1038/s41467-019-10360-4

參考文獻：

Ming-Fang Wu, Szu-Ting Chen, An-Hang Yang, Wan-Wan Lin, Yi-Ling Lin, Nien-Jung Chen, I-Shuen Tsai, Lei Li, Shie-Liang Hsieh; CLEC5A is critical for dengue virus–induced inflammasome activation in human macrophages. Blood 2013; 121 (1): 95–106. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2012-05-430090
Chen, S., Lin, Y., Huang, M. et al. CLEC5A is critical for dengue-virus-induced lethal disease. Nature 453, 672–676 (2008) doi:10.1038/nature07013
Teng, O., Chen, S. T., Hsu, T. L., Sia, S. F., Cole, S., Valkenburg, S. A., … Yen, H. L. (2016). CLEC5A-Mediated Enhancement of the Inflammatory Response in Myeloid Cells Contributes to Influenza Virus Pathogenicity In Vivo. Journal of virology, 91(1), e01813-16. doi:10.1128/JVI.01813-16
Sung, P., Huang, T. & Hsieh, S. Extracellular vesicles from CLEC2-activated platelets enhance dengue virus-induced lethality via CLEC5A/TLR2. Nat Commun 10, 2402 (2019) doi:10.1038/s41467-019-10360-4

撰文｜林書岑
審稿｜蕭皓文