打擊脂質代謝——廣效病毒抑制的新道路

病毒完全藉由寄主細胞的代謝途徑來獲取能量及複製所需的原料。由於病毒的膜需要脂類作為原料，也因此寄主細胞的脂質合成路徑對病毒複製的過程來說異常重要。香港大學的研究人員發現中東呼吸系統綜合症冠狀病毒（MERS－CoV）在感染細胞及複製時會重組增強細胞的脂質代謝，藉由抑制脂質代謝能夠抑制數種病毒的複製，達到抗病毒的效果。[1]

為了瞭解病毒感染時對寄主細胞脂質代謝的影響，他們以MERS-CoV為模式感染細胞，發現被感染後的細胞脂質代謝的基因表現增加，同時結合基因表現與脂類體學（lipidomics）的質譜分析也驗證了MERS-CoV感染的細胞改變了宿主細胞中的脂質代謝。為了研究脂質代謝對病毒週期（virus cycle）的影響，他們透過一系列脂類化合物篩選出能讓細胞在MERS-CoV及H1N1流感病毒下存活的化合物——AM580。AM580這個類視黃酸衍生物（retinoid derivative）可作為視黃酸α受體活化劑(RAR-α agonist），已知AM580在癌症細胞有生長抑制的作用。[2,3] 接下來，他們使用了不同種類的病毒，包括了：嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒（SARS-CoV）、H1N1流感病毒、腸病毒A71型（EV-A71）、茲卡病毒（Zika virus）與腺病毒第五型（Adv5）在細胞實驗中測試AM580的病毒抑制能力。他們發現微量的AM580就能對測試中所有的病毒複製有抑制作用。

為了進一步了解 AM580是否有在動物體內作為廣效病毒抑制劑的潛能，他們利用轉殖基因實驗鼠測試了AM580是否有對抗MERS－CoV及A型（H7N9）流感的能力。動物實驗結果顯示AM580確實能在對動物安全的劑量下對抗這兩種病毒。由於AM580在細胞及動物實驗中能對抗多種病毒，研究人員進一步探尋AM580的分子機制時發現AM580抑制固醇調解元件結合蛋白（Sterol Regulatory Element-binding Protein, SREBP）轉錄因子與相關基因上游固醇調解元件（Sterol Regulatory Element, SRE）的結合。SREBP是激活膽固醇、脂肪酸和甘油三脂（TG）合成及攝取的相關基因的轉錄因子，在維持體內脂質代謝的平衡中扮演重要的角色。抑制SREBP轉錄因子與基因上游啟動子的結合能抑制脂類合成，進而降低病毒的複製。

為了證明病毒在複製過程中依賴SREBP相關的脂肪酸合成，抑制脂肪酸合成使得病毒複製受影響，他們在細胞實驗中使用不同種類的脂肪酸合成抑制劑及外加的棕櫚酸鈉（sodium palmitate）作為額外的脂類來源來進行測試。結果發現脂肪酸合成抑制劑也有抑制病毒數（virus titer）的能力，且外加棕櫚酸鈉會降低脂肪酸合成抑制劑的效果，得到較高的病毒數。透過對AM580抑制病毒的機制研究，寄主細胞重塑（reprogramming）脂類合成是病毒複製的重要途徑，抑制SREBP相關的脂肪酸合成路徑可作為打擊病毒的標的。

病毒造成的傳染性疾病乃人類健康及公衛的一大威脅。當MERS、SARS、流感等疫情爆發時往往讓人措手不及。我們無從預測下次疫情的病毒種類，且專一性的疫苗開發時程冗長，經常趕不上病毒傳佈的速度，凸顯廣效病毒抑制劑的實際需求。相關研究仍需釐清抑制脂質代謝的毒性與進一步的臨床試驗，期許抑制脂質代謝的手段能為未來疫情早期控制做出貢獻。

參考文獻：
[1] Yuan, S., Chu, H., Chan, J.F. et al. SREBP-dependent lipidomic reprogramming as a broad-spectrum antiviral target. Nat Commun 10, 120 (2019) doi:10.1038/s41467-018-08015-x
[2] Gianní M., et al. Blood. 87(4):1520-31 (1996) doi:10.1182/blood.V87.4.1520.bloodjournal874152
[3] Y. L., et al. Mechanism of Inhibition of MMTV-neu and MMTV-wnt1 induced mammary oncogenesis by RARα agonist AM580. Oncogene. 2010 Jun 24; 29(25): 3665–3676. doi:10.1038/onc.2010.119

撰文｜陳恩浩
審稿｜蕭皓文