時至今日，人類與各種微生物的戰爭一直都在持續。在漫長的演化當中，細菌和病毒不斷發展出逃避被細胞辨識和攻擊的機制，與此同時細胞也不斷演化出辨識微生物並且攻擊他們的方法。人類對於抵抗微生物的方式多不勝數，從皮膚的城牆防線到免疫細胞的狙擊都是人類演化出的抵抗機制，但科學家對於免疫機制的了解，依然非常的有限。其中，巨噬細胞（Macrophages）在抵禦微生物扮演非常重要的角色，如它的名字一樣，巨噬細胞能夠吞噬微生物並且將其分解，甚至表現在細胞表面供免疫細胞學習辨識。然而，巨噬細胞對於分解微生物的方式非常複雜且並非只有唯一的方式，因此許多科學家依然在積極研究這類型細胞如何分辨不同的病原並啟動適當的分解機制。而美國密西根大學Dr. Mary X. O’Riordan教授帶領的研究團隊在Cell host & microbes期刊發表了他們發現了一種巨噬細胞對抗重耐藥性金黃色葡萄球菌 （Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA）的方式 [1]。
巨噬細胞所吞噬的病原會在細胞內形成吞噬小體（phagosome），在先前的研究發現這個吞噬體會與溶小體（lysosome）融合進行自噬作用（Autophagy）分解病原。而後亦發現過氧化小體（peroxisome）也可以幫助抵禦病原，或是利用一氧化氮（NO）的代謝途徑殺死病原。然而那麼多的機制依然無法完全克服病原入侵人體並且導致感染的問題，也發現部分細菌如本篇即將討論的金黃色葡萄球菌能夠規避這些機制，而細胞則需要啟動別的方式將這些金黃色葡萄球菌殺死 [2]。
粒線體（Mitochondria）是人類非常重要的能量工廠，然而近幾年發現這個胞器在生理上也扮演非常重要的角色，包括脂質代謝，鐵離子調節，以及參與在免疫反應。先前研究發現，當免疫細胞被啟動時（也代表發現病原時），免疫細胞內的粒線體會增加其氧化壓力，釋放其DNA促使STING-cGAS pathway [3]。另外，粒線體也會釋放自由基並進一步形成過氧化物幫助細胞分解病原。然而，科學家依然不知道巨噬細胞是如何調控線粒體對於這些防禦機制的表達，並且將自由基正確的送到對的位置進行免疫反應。
本篇研究發現，當巨噬細胞吞噬金黃色葡萄球菌後會啟動內質網的蛋白壓力機制（ER stress response/ ER unfolded protein response），啟動內質網壓力感測受器（endoplasmic reticulum stress sensor）IRE1α的訊息路徑，並進一步促使粒線體產生大量自由基及過氧化氫。除此之外，類鐸受體（Toll-like receptors; TLRs）及Sod2蛋白會被刺激，並集中過氧化氫，協同Parkin蛋白的作用下形成囊泡包覆過氧化氫，進一步這些形成的囊泡會如同泡泡攻擊一般，送到含有病原的吞噬小體上協助病原的分解。這篇研究讓我們知道粒線體及內質網的訊息路徑亦參與在抵禦病原體上，且我們熟知的Parkin，本用來維持粒線體品質且幫助受損粒線體分解的蛋白及內質網蛋白品質調控的IRE1α蛋白也參與在抵禦病原上。這或許也讓科學家知道細胞在抵抗病原的演化上可說是無所不用其極。
這篇研究依然留下一些未解之謎，例如：其他已知的抵禦病原體的機制會如何變化？這樣的方式在生理上會常出現嗎，還是有什麼特殊的病原感染及特別的訊息路徑才能形成？過氧化氫如何集中在線粒體的一側並形成囊泡？這樣的機制會和原本Parkin或IRE1蛋白原有的功能起衝突嗎？囊泡形成後是如何辨識吞噬小體呢，是否有其他運輸蛋白參與其中等？因此這些有待未來研究能夠進一步被釐清。但總結而言，這篇研究發現了巨噬細胞內的粒線體能夠透過形成囊泡的形式將大量的過氧化氫運送到吞噬小體上幫助分解金黃色葡萄球菌的訊息路徑，並有望可以被開發為對抗MRSA的新興療法。
圖片說明：這篇研究發現巨噬細胞內的線粒體能夠透過形成囊泡的形式將大量的過氧化氫運送到吞噬小體上幫助分解金黃色葡萄球菌 圖片來源：doi: 10.1016/j.chom.2018.10.005
參考文獻：
[1] Abuaita, B. H., Schultz, T. L., & O’Riordan, M. X. (2018). Mitochondria-Derived Vesicles Deliver Antimicrobial Reactive Oxygen Species to Control Phagosome-Localized Staphylococcus aureus. Cell Host & Microbe, 24(5). doi: 10.1016/j.chom.2018.10.005
[2] Wang, X., Gray, Z., Willette-Brown, J., Zhu, F., Shi, G., Jiang, Q., … Hu, Y. (2018). Macrophage inducible nitric oxide synthase circulates inflammation and promotes lung carcinogenesis. Cell Death Discovery, 4(1). doi: 10.1038/s41420-018-0046-5
[3] West, A. P., & Shadel, G. S. (2017). Mitochondrial DNA in innate immune responses and inflammatory pathology. Nature Reviews Immunology, 17(6), 363–375. doi: 10.1038/nri.2017.21
撰文｜林偉強
審稿｜蕭皓文
