#NEWS 天冷，還久坐在辦公桌前嗎？小心慢性發炎找上門

根據衛福部公布的 2018 年國人十大死因 [1]，心血管疾病佔了其中 3 名，這儼然成為台灣人一直擺脫不了的惡夢，混亂的生活作息包括低活動量、精緻化飲食與肥胖成為最大隱形殺手。臨床上數據顯示，久坐的生活習慣與罹患心血管疾病（cardiovascular disease; CVD）的機率有高度相關 [2]。運動能降低膽固醇與血壓，進而減少心血管疾病的風險，美國麻省總醫院的 Matthias Nahrendorf 認為，部分 CVD 的危險因子與影響仍尚未釐清，例如：慢性發炎。在最新的研究當中，團隊利用實驗動物解析了運動如何減少慢性發炎，進而降低罹患 CVD 的風險 [3]。

白血球（Leucocyte）是 CVD 進程中的主角，特別是單核球（monocyte）、巨噬細胞（macrophage）與嗜中性球（neutrophil）；在發炎情況下，這些細胞會在極短的時間內影響全身的細胞分佈，並往心血管器官聚集 [5]。白血球是由造血幹細胞與前驅細胞（hematopoietic stem and progenitor cell; HSPC）分化而來，而 HSPC 會因應各種訊號分子的影響分化增生，進而造成白血球的增加。近期研究發現，眾所皆知的 CVD 因子 – 高脂血症 [5]、心理壓力 [6]、睡眠不足 [7] 與肥胖 [8] 皆會刺激 HSPC 的增生與遷移。因此，團隊首先把實驗動物分為自願跑步組與久坐組，小鼠自願跑步 6 週後，體內的 HSPC 增生減少了，進而導致白血球的分化減少，這與在臨床研究裡觀察到低活動量導致白血球增生進而導致罹患 CVD 機率上升的結果相符。此外，瘦素（leptin）是一種能降低食慾並促進脂肪發炎的激素 [9]。在自願跑步小鼠的組別中，內臟脂肪產生的 leptin 減少，導致血液與骨髓中的激素也跟著下降。過去的研究指出，缺乏 leptin 會損壞造血系統；於是，團隊將 leptin 打回久坐組小鼠後發現，leptin 的提升會導致 HSPC 與白血球的分化增加，與先前的研究結果一致。使用缺乏 leptin 受體的小鼠研究發現，破壞 leptin 訊號傳導會抑制供應到心臟的白血球，對心肌梗塞後的恢復產生有益的影響，但運動並不能抑制急性心肌梗塞後的緊急造血作用。

由於全身白血球數量與人類 [10] 和小鼠 [4] 的動脈粥狀硬化（atherosclerosis）程度有相關，運動可防止動脈粥狀硬化斑塊的起始和進展。所以，團隊最後使用缺乏 apoE 的小鼠來研究自願運動與久坐對 atherosclerosis 的影響。在久坐小鼠的組別中，研究團隊發現白血球數量與 atherosclerosis 的病理狀況都有增加的現象；接著團隊再導入缺乏 leptin 受體的小鼠並發現，由於造血幹細胞與巨噬細胞的增生減少，導致缺乏 leptin 訊號小鼠的 atherosclerosis 病理狀態減輕。同樣在臨床的研究中發現，即使在校正年齡、性別、體重指數、吸煙、糖尿病、高膽固醇血症和 statin 類降血脂藥物的使用後，白血球數量、leptin 與身體活動之間也存在相似的關係，增加活動量似乎對 CVD 患者的 leptin 和白血球增加產生了有益的作用。

總結來說，由於 leptin 向骨髓傳遞的訊號減少了，自願運動可以透過減少發炎性白血球的慢性造血輸出來預防 CVD。能量充足時，leptin 會增加 [11]，在調節消耗能量較大的造血過程中，其作用可能已經演變為產生血液細胞。 然而，現代人久坐的行為增加了 leptin，進而增加造血作用，可能已經使這種適應成為 CVD 的危險因子，或許也成為發炎作用參與的其他疾病中，一個相當重要的危險因子。

參考文獻

1. 107年國人死因統計結果. (2019, June 21). Retrieved from https://www.mohw.gov.tw/cp-16-48057-1.html
2. Lavie, C. J., Ozemek, C., Carbone, S., Katzmarzyk, P. T., & Blair, S. N. (2019). Sedentary Behavior, Exercise, and Cardiovascular Health. Circulation Research, 124(5), 799–815. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.312669
3. Frodermann, V., Rohde, D., Courties, G., Severe, N., Schloss, M. J., Amatullah, H., … Nahrendorf, M. (2019). Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells. Nature Medicine, 25(11), 1761-1771. doi:10.1038/s41591-019-0633-x
4. Swirski, F. K., & Nahrendorf, M. (2013). Leukocyte Behavior in Atherosclerosis, Myocardial Infarction, and Heart Failure. Science, 339(6116), 161-166. doi:10.1126/science.1230719
5. Tall, A. R., & Yvan-Charvet, L. (2015). Cholesterol, inflammation and innate immunity. Nature Reviews Immunology, 15(2), 104-116. doi:10.1038/nri3793
6. Heidt, T., Sager, H. B., Courties, G., Dutta, P., Iwamoto, Y., Zaltsman, A., … Nahrendorf, M. (2014). Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells. Nature Medicine, 20(7), 754-758. doi:10.1038/nm.3589
7. McAlpine, C. S., Kiss, M. G., Rattik, S., He, S., Vassalli, A., Valet, C., … Swirski, F. K. (2019). Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis. Nature. doi:10.1038/s41586-019-0948-2
8. Nagareddy, P., Kraakman, M., Masters, S., Stirzaker, R., Gorman, D., Grant, R., … Murphy, A. (2014). Adipose Tissue Macrophages Promote Myelopoiesis and Monocytosis in Obesity. Cell Metabolism, 19(5), 821-835. doi:10.1016/j.cmet.2014.03.029
9. Rostás, I., Pótó, L., Mátrai, P., Hegyi, P., Tenk, J., Garami, A., … Balaskó, M. (2017). In middle-aged and old obese patients, training intervention reduces leptin level: A meta-analysis. PLOS ONE, 12(8), e0182801. doi:10.1371/journal.pone.0182801
10. Madjid, M., Awan, I., Willerson, J. T., & Casscells, S. W. (2004). Leukocyte count and coronary heart disease: implications for risk assessment. J Am Coll Cardiol, 44(10), 1945-1956. doi:10.1016/j.jacc.2004.07.056
11. Kelesidis, T. (2010). Narrative Review: The Role of Leptin in Human Physiology: Emerging Clinical Applications. Annals of Internal Medicine, 152(2), 93. doi:10.7326/0003-4819-152-2-201001190-00008

撰文│洪維謙
審稿│藍冠鈞