12月主題介紹-類器官的研究發展與應用

2009 年春天，一篇發表於 Nature 雜誌的創新研究開啟近十年類器官 (Organoid) 的序幕，Hans Clevers 團隊發現成人的腸道幹細胞 (Intestinal stem cell) 能在體外增殖並自我組織（圖一），他們利用腸道幹細胞的特性開發了能長時間發育且保留腸道生理特性及穩定基因組表現的 3D 類器官，每個類器官的起源都來自腸上皮片段或是單個 LGR5⁺ 幹細胞 [1]。此研究啟發了後續各種組織類器官的研究與不同面向的生物技術發展。

科學家通常使用 2D 空間培養細胞或直接進行實驗動物以研究疾病、人類發育與藥物治療策略，但兩者皆有其限制。類器官是一種新的研究工具，從人類多功能幹細胞或體細胞衍生出來，形成可自我組織的結構。與 2D 細胞培養相比，類器官可以表現接近正常生理的細胞組成和行為，許多類器官可以在培養過程中廣泛延伸 3D 組織結構並保持基因組的穩定性 [2]，這些特性有利於建立較完善的生物資料庫與高通量篩選藥物 [3]。與實驗動物相比，類器官可以降低實驗的複雜性，適用於即時造影技術。最重要的是，類器官方法有助研究在實驗動物中不易模擬的人類發育與疾病特徵 [4]，帶領醫學研究走向下一個里程碑。

科學家陸續結合生物工程等跨領研究主題，以產生符合生理條件、更適合實際應用的類器官。在本月的小新聞中，我們將介紹最新的類器官研究，從血管類器官的基礎研究 [5] 到類器官如何使我們在培養皿上篩選更符合個人癌症治療的藥物 [6]。現在，跟著筆者一同複習胚胎學，期待接下來的小新聞吧！

延伸討論：類器官的道德爭議
類器官在近十年的研究發展快速，使得道德層面議題逐漸浮上檯面。近期，有科學家提到 – 1981 年，哲學家 Putnam Hilary 在 Reason, Truth and History 一書裡提及的桶中之腦 (brain in a jar) 可能不再是個思想實驗。桶中之腦為知識論裡的一個思想實驗，在營養液中維持離體大腦的生理狀態，並連接神經末梢到超級電腦，使其判別從電腦輸出的脈衝所製造出來的感覺和感知是否是真實的 [7]。但也有人抱持著相反意見，Kelava 與 Lancaster 在 2016 年發表的回顧論文提到 – 類器官組織缺乏發育成完全成熟的器官的條件；再者，大腦類器官目前缺乏感官運動神經也無法與環境交換訊息 [8]。

在不久的將來，可能會出現大腦類器官與人腦的融合體或是與人腦高度相似的生物結構，並能模擬不同腦區之間複雜的交互作用；到時，圍繞在這個議題上的倫理問題，必須經由各界的學者專家仔細審慎的評估，以防止不可逆的嚴重後果。

參考文獻：

1. jT. Sato et al., Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature 459, 262-265 (2009). https://doi.org/10.1038/nature07935
2. S. Behjati et al., Genome sequencing of normal cells reveals developmental lineages and mutational processes. Nature 513, 422-425 (2014).  https://doi.org/10.1038/nature13448
3. M. van de Wetering et al., Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients. Cell 161, 933-945 (2015).  https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.03.053
4. W. de Lau et al., Lgr5 homologues associate with Wnt receptors and mediate R-spondin signalling. Nature 476, 293-297 (2011).  https://doi.org/10.1038/nature10337
5. R. A. Wimmer et al., Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy. Nature 565, 505-510 (2019).  https://doi.org/10.1038/s41586-018-0858-8
6. M. Boretto et al., Patient-derived organoids from endometrial disease capture clinical heterogeneity and are amenable to drug screening. Nat Cell Biol 21, 1041-1051 (2019).  https://doi.org/10.1038/s41556-019-0360-z
7. A. Lavazza, M. Massimini, Cerebral organoids: ethical issues and consciousness assessment. J Med Ethics 44, 606-610 (2018).  http://dx.doi.org/10.1136/medethics-2017-104555
8. I. Kelava, M. A. Lancaster, Dishing out mini-brains: Current progress and future prospects in brain organoid research. Dev Biol 420, 199-209 (2016).  https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2016.06.037

撰文｜洪維謙
審稿｜陳曦