12月結尾文-類器官 Organoids 的研究發展與應用

第一篇類器官研究發表後 [1]，開啟了器官層級基礎研究的新篇章，過去十年更是延伸出不同生物技術與臨床醫療的應用。本月份 Investigator 的系列科學報導囊括對應不同器官的類器官–從血管、腸道、肝臟至複雜的大腦，也展現不同的應用價值–從提升器官移植效率、糖尿病治療方法至藥物毒性的篩選。

糖尿病影響全球 4.2 億人，近期類器官與誘導多功能幹細胞的技術為糖尿病的治療與病理機制研究帶來新希望。科學家建立血管類器官並成功移植進入小鼠體內形成腎小球血管網絡 [2] ，在高葡萄糖濃度環境、誘導糖尿病的狀況下，動物體內的血管類器官型態與第二型糖尿病病患的血管切片相符，透過抑制劑與 CRISPR-Cas9 誘導突變後，顯示 DLL4 與 NOTCH3 為人類糖尿病血管病變的因素、驗證了糖尿病藥物的作用標靶。另一方面，第一型糖尿病的療法之一是藉由門靜脈穿刺將胰島細胞轉移至肝臟，但長期維持移植細胞仍具挑戰性，因此科學家結合胰島細胞與人類羊膜上皮細胞形成細胞團，移植這類細胞團有效提升細胞存活率與胰島素分泌功能 [3]。

類器官也有助發育生物學的基礎研究，科學家成功由人類誘導性多功能幹細胞建立大腦類器官，顯示發育長達六個月的類器官與真實胚胎型態相符，且細胞產生正確的種類、分化順序與遷移位置，這樣的複雜類器官有助未來跨物種研究、腦功能區特化與發育缺陷等研究 [4]。另一方面，我們報導腸道類器官在三維空間發育過的對稱性破壞過程，科學家以層光顯微技術觀察腸道發育的型態變化與基因表現，發現不均勻分布的細胞核內 YAP1 轉錄調控因子活化是對稱性破壞的關鍵 [5]。

最後，肝臟類器官有助對藥物肝毒性與肝臟修復機制的了解。我們探討的近期研究顯示肝臟類器官受損時 TET 蛋白以去甲基化的方式促進幹細胞相關基因表現、開啟肝臟細胞的分化與修補功能，而進一步的 TET 蛋白剃除動物實驗也顯示體內的肝臟修復能力下降 [6]。此外，「器官晶片」比肝臟類器官多了微流道的功能、模擬肝竇的生理功能，科學家能透過此晶片於動物體外測試藥物的肝毒性而不失生理環境的真實性，實驗結重現藥物的毒理機轉和引起的細胞病變，也反映不同物種可能產生的不同動物實驗結果 [7]。

「層級」是生物醫學作為一門複雜科學的重要概念，從分子、細胞、組織與器官至個體生物等階層，我們難以透過單分子研究了解細胞、無法藉由單細胞完整研究器官生理，不同階層之間研究的連結與彙整相當重要，而類器官便是最佳的案例之一。歸納前述不同器官、應用的文章，我們了解特定訊息分子與基因表現仍在建立類器官仍相當關鍵，而細胞自我組裝的過程、跨組織的交互作用與正確的生理環境是類器官研究帶來的新觀念。期待類器官的研究領域持續為基礎研究帶來新發現、為技術與醫療方法帶來新希望。