#NEWS 2019-新型冠狀病毒－武漢爆發兩個月－疫情現況與醫療展望

*發於 2020年1月28日，本篇文所引用之部分文獻尚未經由同儕審查，應對其持謹慎保留態度，部分內容可能與最終結果不符

最後更新時間 2020/02/03 06:40

全球疫情即時資訊（由美國約翰霍普金斯大學提供）

　　人類冠狀病毒 (human Coronavirus, HCoV) 是僅次於鼻病毒 (Rhinovirus) 最常引起感冒症狀的感染源，卻因為不曾引發嚴重感染而不受重視。但二十一世紀，冠狀病毒自野生動物中突變產生了二種具人類傳染性的高致病性 HCoV，即嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 (SARS-CoV) 和中東呼吸道症候群冠狀病毒 (MERS-CoV)。該病毒造成全球流行，且伴隨高發病率與死亡率，令人震驚。
　　二○一九年十二月，在中國武漢發現另一種致病性 HCoV－2019 年新型冠狀病毒　(2019-nCoV) 。截至更新時間，根據世界衛生組織於台北時間 2 月 2 日 下午五點的報告，已造成全球至少 14557 人感染 (世界衛生組織 situation report)。其中中國通報 14401 例感染，包含 2110 例重症與 304 例死亡。中國通報的案例中，約 60% 來自湖北省，其他為第二多的浙江省及其他中國省份。
　　世界衛生組織同時表示，2019-新型冠狀病毒可能擁有在患者出現症狀之前或無症狀患者的傳染能力，由於此情況於其他冠狀病毒病並不常見，因此病毒透過該方式傳播的機率可能偏低。隨著局勢的迅速發展，目前尚不清楚疫情的最終範圍和影響。

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現況回顧

　　2019 年 12 月，中國湖北省武漢市爆發多起原因不明之肺炎病例，引起廣泛的國際關注。為了控制疫情，中國衛生部門立即進行調查、隔離疑似病例並密切監測接觸者。同時收集流行病學和臨床數據以及制定診斷和治療程序。2020 年 1 月 6 日，中國科學家成功由患者體內分離病毒，並確認為未有紀錄之新型冠狀病毒，並由世界衛生組織定名 2019-新型冠狀病毒 (2019 novel coronavirus, 2019-nCoV) (圖一) ^[1]。基於 2019-nCoV 的基因定序資料，臨床上能利用 RT-PCR 進行快速診斷。至今，包括台灣、美國、法國、日本、泰國、韓國、越南和新加坡之世界各國已經回報至少 17 例 2019-nCoV 感染病例，且有可能通過人群的遷移進一步傳播。截至 2020 年 1 月 27 日，在中國所有的行政區（除西藏外）持續報告了確診病例。由於有病例於武漢市外發現，未曾到訪武漢之家庭成員 ^[2] 及醫護人員皆受到感染，顯示 2019-nCoV 能在人與人之間傳播，將潛藏更大範圍疾病傳播的風險。

2019－新型冠狀病毒的演化樹與來源推論

　　為了瞭解 2019-nCoV 的起源及遺傳關係，三組不同的研究團隊合併各種來源的冠狀病毒序列進行親緣關係分析 ^{[3, 4, 5]}，數據一致指出武漢冠狀病毒屬於 Betacoronavirus 屬（圖二）^[5]。冠狀病毒本身是一種有外套膜 (envelope) 的正股單鏈 RNA 病毒，可以在野生動物、畜群和人類族群中發現。與 Betacoronavirus 同屬的包含 SARS 或類 SARS 冠狀病毒。多數的內部鄰居與外群是以蝙蝠作為自然界裡的宿主。因此團隊推論蝙蝠可能是武漢冠狀病毒的原生宿主，而從蝙蝠到人類的傳播中仍然有機會存在中間宿主。基於武漢冠狀病毒獨特的系統發育位置，很可能與 SARS 跟類 SARS 冠狀病毒屬相同祖先。
　　利用遺傳連鎖（genetic linkage）分析發現，2019-nCoV 與 SARS-CoV 存在高度變異，因此應該屬於新型的蝙蝠冠狀病毒。進一步分析 2019-nCoV 的受體結合域 (receptor binding domain, RBD) 與人類胞外的血管收縮素轉化酶 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) 受體蛋白的潛在相互作用表明，由於失去了幾個重要的相互作用位點，其與人類細胞的親和力遠低於　SARS-CoV 病毒，所以推測新病毒的感染性和致病性可能低於 SARS-CoV。

蛇的爭論

　　部分假說認為，使用宿主慣用之的密碼子（不同物種細胞中，帶有某胺基酸但辨認不同密碼子的 tRNA 數量不同）是病毒對宿主的適應方式之一。中國的研究團隊將 2019-nCoV 的密碼子與刺猬、穿山甲、蝙蝠、雞、人和蛇等潛在宿主之密碼子進行比較 ^[6]。該假說認為，2019-nCoV 的密碼子與 Bungarus multicinctus（銀環蛇）和 Naja atra（中國眼鏡蛇）相似。團隊因此認為，武漢海鮮市場出售的蛇可能是 2019-nCoV 的中繼動物。
　　該假說隨即被 Nature news 於 2020 年 1 月 24 日駁斥 ^[7]，英國格拉斯哥大學的病毒學家 Dr. David Robertson 指出：「沒有任何證據支持蛇是傳播病毒的野生動物」。巴西聖保羅大學的病毒學家 Dr. Paulo Eduardo Brandão 也指出：「除了哺乳動物和鳥類以外，沒有一致的證據證明其他宿主中存在冠狀病毒」。使用慣用密碼子而推論可能的中間宿主可能產生嚴重的偏見。

爆發起始點

     　與初期病例高度相關的武漢華南海鮮市場，被認為是可能的爆發源頭。然而，發表於 2020 年 1 月 24 日醫學期刊 The Lancet ^[8] 的首批感染病例論文提供了另一個假說：「武漢海鮮市場可能不是新型病毒在全球傳播的來源」。最早的病例出現於 2019 年 12 月 1 日，但沒有報導指出其與海鮮市場的關聯，第一例與之後出現的病例也缺乏流行病學的關聯。在這篇論文收集的首批 41 名病例中，有一大部分 13 例與海鮮市場無關。總結來說，目前的證據不足以確定感染源是海鮮市場。

臨床症狀與致死率

　　根據 2020 年 1 月 24 日醫學期刊 The Lancet 上發表的研究 ^[8]，第一批在武漢指定醫院確診感染 2019-nCoV 的 41 名患者中，感染前期由 2019-nCoV 感染引起的症狀（包含 98% 發燒，76% 乾咳和 44% 不適）是非特異性的。該病毒缺乏常見冠狀病毒感染的上呼吸道症狀。雖然報告中死亡的 6 名患者裡有 2 名腹瀉，但也未觀察到在 SARS-CoV 中觀察到的腸道表現。
　　入院時的實驗室檢查方面，病人血球數量正常或偏低，且63% 病人呈現淋巴球低下，多數患者 CRP、ESR上升，但 procalcitonin為正常，嚴重病患則會呈現 d-dimer上升，部分患者會有肝功能、CK、myoglobin上升的現象。針對胸部影像學的部分，早期病人呈現多處片狀與肺間質性 (patchy lesion and interstitial pattern)，進而進展成雙側肺浸潤，瀰漫性毛玻璃狀病變 (ground glass opacity, GGO)，甚至肺實質化。
　　在大量流行性感冒和其他呼吸道病毒感染的季節中，使得 2019-nCoV 感染難以準確的診斷。該研究裡的41 名患者中 32% 病例發展為嚴重的呼吸窘迫，需入住加護病房，並有 6 名患者死亡，死亡率約為 14.6%，但是，該估計值應被謹慎檢驗，因為並非所有患者都已確定康復或死亡。且疫情爆發的區域難以統計準確的確診數，使得死亡率被高估。

無症狀傳染

　　《New England Journal of Medicine》近期指出，無症狀的人傳人感染發生在德國^[13]（圖三），一位 33 歲的德國商人（patient 1）被其來自上海的合夥人（index patient）感染，兩人於 1 月 20 日與 21 日共同參與會議，德國人於 1 月 24 日開始有發燒症狀隨後被確診為 2019-nCoV 感染，上海合夥人則是在 1 月 22 日回到中國後發病，隨後在 1 月 26 日確診 2019-nCoV 感染。 1 月 28 日，另外三名公司員工（patient 2-4）確診，其中只有一位與上海合夥人有接觸，其餘兩位僅與德國人有接觸。在這個事件裡，值得注意的是，感染似乎發生在 index patient 的無症狀潛伏期當中。

疾病管制署制定治療指引

　　也因 2019-nCoV診斷的迫切與棘手，台灣衛生福利部疾病管制署制定治療指引以及通報辦法，符合條件者，須於24小時內通報疾管署，並送檢臨床檢體至疾管署實驗室，檢驗是否為 2019-nCoV陽性。各大醫學中心亦引進 2019-nCoV RT-PCR，符合通報條件即可直接檢驗，若高度懷疑但不符合條件者，亦可自費檢驗。

以下為疾管署制定之 2019-nCoV通報條件以及處理流程 (2020/02/07 更新)：

台灣疾管署 2019-nCoV 通報個案處理流程 (引用自台灣CDC嚴重特殊傳染性肺炎網頁)

潛在的治療藥物

　　目前的治療方式仍以支持性療法為主。關於潛在治療方式的部分，2020 年 1 月 24 日，美國生物製藥公司吉利德科學 (Gilead Sciences, Inc.) 宣布 ^[9]，正與美國 National Institute of Allergy and Infectious Diseases（NIAID）合作，利用抗伊波拉病毒的 remdesivir 來測試對 2019-nCoV 患者的治療效果。remdesivir 先前被證實抗伊波拉病毒的效果有限，卻意外的被發現能有效治療冠狀病毒感染（MERS-CoV 和 SARS-CoV）^{[10, 11]}，目前美國已成功使用 remdesivir 治癒第一個美國的 2019-nCoV 感染病例 ^[15]，其安全性與有效性尚待後續研究進一步評估。尚有德國與其他研究機構或學者測試 SARS 實驗性藥物對 2019-nCoV 的治療效果^[12]。

未來展望

　　由於中國越來越多的省份報告了新病例，已確認至少 15 名醫護人員被感染，證實了人與人之間的傳播 ^[14]。這些流行病學數據與疫情剛開始時報導的數據完全不同，可能說明了新病毒會經歷人類宿主適應與突變，變得對人類宿主更具適應性，從而導致人與人之間更有效的傳播。迫切需要從最近的病例中分離出病毒並對其進行定序，以追蹤新病毒的突變。

延伸閱讀│台灣衛生福利部疾病管制署

參考文獻：

[1] Novel 2019 coronavirus genome. Available online: http://virological.org/t/novel-2019-coronavirusgenome/319 (accessed on 26 January 2020)

[2] Jasper Fuk-Woo Chan, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet, January 24, 2020 Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30154-9

[3] Xintian Xu, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. SCIENCE CHINA Life Sciences, January 21, 2020 Doi: 10.1007/s11427-020-1637-5

[4] Ning Dong, et al. Genomic and protein structure modelling analysis depicts the origin and infectivity of 2019-nCoV, a new coronavirus which caused a pneumonia outbreak in Wuhan, China. bioRxiv, January 22, 2020. Doi: 10.1101/2020.01.20.913368

[5] Na Zhu, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med, January 24, 2020 Doi: 10.1056/NEJMoa2001017

[6] Wei Ji, et al. Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross-species transmission from snake to human. J Med Virol, January 22, 2020 Doi: 10.1002/jmv.25682

[7] Callaway, E., & Cyranoski, D. Why snakes probably aren’t spreading the new China virus. Nature, January 23, 2020 Doi: 10.1038/d41586-020-00180-8

[8] Chaolin Huang, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, January 24, 2020 Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

[9] Gilead assessing potential use of Ebola drug as China virus treatment. (2020, January 24). Retrieved from https://www.reuters.com/article/us-gilead-coronavirus/gilead-assessing-potential-use-of-ebola-drug-as-china-virus-treatment-idUSKBN1ZM2V5

[10] Sheahan TP, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med, June 28, 2017 Doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653

[11] Sheahan TP, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun, January 10, 2020 Doi: 10.1038/s41467-019-13940-6

[12] David Cyranoski. This scientist hopes to test coronavirus drugs on animals in locked-down Wuhan. Nature, January 24, 2020 Doi: 10.1038/d41586-020-00190-6

[13] Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med, January 30, 2020 Doi: 10.1056/NEJMc2001468

[14] Qun Li, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia. N Engl J Med, January 29, 2020 Doi: 10.1056/NEJMoa2001316

[15] Michelle L. Holshue, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med, January 31, 2020 Doi: 10.1056/NEJMoa2001191

撰文│洪維謙
審稿│藍冠鈞、蔡宗霖、黃子瑄、張彥安