「癌症將成為慢性疾病！腫瘤不會完全消失，但可用免疫療法控制。」日本免疫學家本庶佑向世人宣告癌症將不再是人人口中高致死率的「絕症」，而是可藉由長期治療來控制[1]。本庶佑是 PD-1（T細胞上的一種受體，與腫瘤細胞的 PD-L1 蛋白質結合後，T細胞的功能會被抑制）的發現者，而 PD-1 的發現開啟了癌症免疫療法的發展。於太平洋彼岸，美國免疫學家 James P. Allison 則發現了另一個同樣作為癌症免疫療法的標的物 : CTLA-4（T細胞上的一種受體，可抑制T細胞活化）。兩人同時於2014年榮獲唐獎的生技醫藥獎，也共同獲得2018年諾貝爾生理與醫學獎的殊榮[2]。
癌症免疫療法是藉由活化人體內的免疫功能來消除腫瘤。去年八月， The Investigator 介紹了癌症疫苗、嵌合抗原受體T細胞療法 (CAR-T therapy) 、免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor, ICI) 等免疫療法，同時也更深入探討各項免疫療法在臨床實行上成效不彰的原因。腫瘤細胞內部基因的突變，或是腫瘤微環境 (tumor microenvironment, TME) 本身都導致免疫療法無法見效於大部分癌症病患。（延伸閱讀 | 8 月主題介紹 – 癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 月末結尾文，文章內容包含當月所有文章的連結）
目前已經有相關研究在探討 ICI 療法反應率低下（約10~30%，受腫瘤種類影響）的原因，並提出解決辦法。過往的臨床資料顯示 ICI 療法對於有免疫性 (immunogenic) 的熱腫瘤（hot tumor，如黑色素瘤、非小細胞肺癌）有較佳的反應性。熱腫瘤周圍通常有T細胞浸潤，而且腫瘤細胞表面表現較多的 PD-L1 。與熱腫瘤相對的為冷腫瘤（cold tumor，如胰臟癌）。冷腫瘤周圍T細胞浸潤的程度較低（免疫細胞多為調節性T細胞和 MDSC 細胞），腫瘤細胞也表現較少量的 PD-L1 ，因此對 ICI 較無反應。不過，能直接對腫瘤細胞進行胞殺作用的傳統療法（化療、放射線）可以促使冷腫瘤轉變成熱腫瘤，因此同時使用傳統療法和 ICI 或許可解決 ICI 療法反應率低下的問題。
將攜有化學治療劑 (chemotherapeutic agent) 的奈米粒子注射進冷腫瘤組織，腫瘤細胞會被破壞並釋放腫瘤抗原。腫瘤抗原可以作為一種損傷相關分子 (danger-associated molecular Patterns, DAMPs) 被周邊淋巴組織內的樹突細胞接收。活化的樹突細胞就可以表現腫瘤抗原並活化T細胞，如此便能消滅原本為冷腫瘤的腫瘤細胞。而促進腫瘤組織周圍T細胞浸潤的同時，腫瘤細胞也會提升 PD-L1 的表現量，試圖抑制T細胞的作用，此時給予 ICI 就可以重新促進免疫功能[3]。
目前已經有動物試驗證實搭配傳統療法的 ICI 療法有較好的治療效果（T細胞數量增加），不過如何提高傳統療法對腫瘤的瞄準性，避免連帶損害周邊組織，則有賴於研發瞄準性更好的奈米粒子，或是改變腫瘤微環境的特質（重塑細胞外骨架或增加腫瘤組織之血管通透性）[4]。關於癌症免疫療法的研究還有許多面向尚未提及（B細胞、自然殺手細胞、tertiary lymphoid structures、Trispecific antibody），隨著癌症免疫療法更趨多元完善，或能為癌症的治療帶來曙光。
傳統癌症療法使冷腫瘤轉變成熱腫瘤，進而對 ICI 等免疫療法有反應。圖片來源：Nam, J., Son, S., Park, K. S., Zou, W., Shea, L. D., & Moon, J. J. (2019). Cancer nanomedicine for combination cancer immunotherapy. Nature Reviews Materials, 4(6), 398-414.
參考文獻：
1.康健, 免疫療法 將癌症變慢性病https://pse.is/GSGBA
2.The Nobel Prize, The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 https://pse.is/PKCW7
3.Liu, Z., Han, C., & Fu, Y. X. (2019). Targeting innate sensing in the tumor microenvironment to improve immunotherapy. Cellular & Molecular Immunology, 1-14. DOI:https://doi.org/10.1038/s41423-019-0341-y
4.Nam, J., Son, S., Park, K. S., Zou, W., Shea, L. D., & Moon, J. J. (2019). Cancer nanomedicine for combination cancer immunotherapy. Nature Reviews Materials, 4(6), 398-414. DOI:https://doi.org/10.1038/s41578-019-0108-1
撰文｜林其燁
審稿｜洪維謙
