更有效率的藥物開發概念—建置老藥新用藥物資料庫

藥物的研發 — 從新藥探索到藥物真正上市是一段漫長且不保證成功的過程，需歷經實驗室研究階段、臨床前試驗、三期的臨床試驗，最終才能製造與行銷，甚至上市之後還需再進行第四期臨床試驗。雖然最後的營收相當可觀，但整個研發過程中所耗費的時間（約 10-15 年）和成本（數億美金）非常龐大，往往需要政府以及大型製藥公司才能夠完成新藥開發。因此尋找更為簡便且有效率的藥物開發策略是一個重要的議題。老藥新用（Drug repurposing）便是其中一種方法。隨著資訊科學及生物科技的進步，這樣的方法也逐漸受到大家的重視。

老藥新用的概念是將臨床上已知功能的藥物用來治療新的適應症，較為有名的幾個例子包含利用阿斯匹靈（Aspirin），一種非類固醇消炎止痛藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）來治療冠狀動脈疾病。或像是威而剛（學名 sildenafil）是一種磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase inhibitor），原本是打算開發為治療心絞痛的藥物。在本次報導的文章當中，也指出了老藥新用更為廣義的可能性：像是沒有進入臨床試驗的藥物、以及雖然有進入臨床試驗且安全但最終沒有獲得上市許可的藥物。這些為數不少的藥物可當作老藥新用研究的新目標。儘管有這樣的概念，由於沒有完整的藥物整理系統、再加上藥物的命名紊亂、以及對於現存藥物功能的判讀不足，因此目前仍然缺乏有系統性且大規模的老藥新用研究。因此本篇研究就是由來自麻省理工學院與哈佛大學的團隊一起開發出一個老藥新用平台 “Drug repurposing Hub”。

建置平台主要分為三大步驟：第一是辨認並向廠商購買可用的化學物質（老藥）、第二是全面的瞭解這些化學物質的功能以及臨床應用、第三是進行實驗來確認這些化學物質的特性及純度。首先，研究團隊先在向大眾開放的資料庫內搜尋經過臨床試驗的藥物並進行整合。接著則是搜尋已登記在各大機構的已上市或已核准藥物（包含美國食品藥物管理局，FDA）。將兩者的搜尋結果整併之後，獲得約已知結構的 15000 種小分子藥物，最後實際向廠商們購買到 5691 種化合物。對這些化合物進行化學結構分析來觀察並分群，最後總共分為六大群，且每一分群都有一代表性藥物，代表這個平台有足夠的多樣性。分群之後則是要詳細的瞭解藥物的實際功能以及開發成新藥的發展性。因為通常藥物的功能會和資料庫紀載的有所落差，因此需要經由人工配對。經整理後發現此平台包含 1988 種已經核准或上市的藥物、1348 種進入臨床試驗 1-3 期的藥物，和現存的藥物平台只包含 327 種藥物相比有大幅的成長。標準化藥物作用機轉以及確認藥物作用的蛋白質目標後發現最常見的標的包含 G-protein coupled receptor、acetylcholine receptor 等等。然後針對已上市的藥物，進行適應症配對，最後將 644 種適應症配對給 1918 種上市藥物，最常見的對應疾病包含神經/精神、感染、心血管與內分泌疾病。接著了解藥物的專利狀況、以提供此平台使用者在藥物開發上更全面性的考量。最後一步則是進行實驗分析藥物特性及純度，有高達 29% 的藥物沒有通過品質管理測試（即純度低於 85%），經後續再次分析，顯示應該是藥物存放不良造成。平台建置完成之後，經統整後的藥物資訊可於網站上供大眾取用。

Drug repurposing Hub 是目前少數建置完整的平台，可供後續的研究者改進與參考。在 224 種致癌基因產物中，研究團隊利用此平台找到 47% 的對應藥物，驗證了其效用性。在這個大數據當道的時代，資料的整理和統合可說是有效利用資料的第一步驟，期待透過這個平台以及和大眾分享資訊的方式，讓藥物的發明可以更為快速便利，醫藥產業更加蓬勃發展。

 

 

參考資料：

 

 

撰文│童柏雅

修訂│楊仁龍