老藥新用 – 奎寧能否阻擋 SARS-CoV-2，成為治療 COVID-19 的潛在藥物？

＊奎寧類藥物為處方用藥，具有一定的副作用，未經醫師指示，請民眾勿自行服藥。

因嚴重急性呼吸道症候群病毒 2（SARS-CoV-2）引起的冠狀病毒疾病 2019（COVID-19）正在全球肆虐，促使醫學界除了研發新藥物外，也積極從既有藥物中尋找有效的治療方式。今日（美國時間 2020 年 3 月 30 日），雖然安全性與效果仍在臨床試驗階段，基於『潛在益處大於風險』的考量，美國食品藥物管理局（FDA）緊急授權（Emergency Use Authorization, EUA）將奎寧類藥物：包含 Hydroxychloroquine 與 Chloroquine 用於治療 COVID-19 [23]。The Investigator Taiwan 藉由本文帶大家認識這個被使用超過半世紀，用以治療瘧疾的奎寧類藥物（Chloroquine），從分子機制的層面探討 Chloroquine 可能經由哪些途徑抑制包含 SARS-CoV-2 在內的致病病毒並減緩症狀產生。

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疫情現狀

2019 年 12 月 31 日，中國報告了一系列原因不明的肺炎病例，這些病例後來被確定為 SARS-CoV-2 [1,4]。COVID-19 的患者在感染後 2 至 14 天內經常出現發燒，咳嗽和呼吸急促 [5,6]。截至 2020 年 3 月 31 日，全球至少有 787,010 例 COVID-19 確診病例，並回報了 37,829 例死亡。由於 COVID-19 在全球的廣泛傳播，世界衛生組織（WHO）終於在 2020 年 3 月 11 日宣布 COVID-19 為大流行 [7]。目前缺乏有效的藥物及疫苗，鑑於棘手的情況，WHO 宣布正在進行包括 Remdesivir, Chloroquine, Hydroxychloroquine, Ritonavir 和 Lopinavir 等多種藥物的簡化版臨床試驗 [8]，Chloroquine 類別的藥物可以分為以磷酸鹽形式服用的 Chloroquine 與以硫酸鹽形式服用的 Hydroxychloroquine（Figure 1），分別在 1949 年與 1955 年被美國 FDA 核准上市用於治療 [9]，兩者的作用機制相同，其中 Hydroxychloroquine 為台灣的風濕免疫科常用來治療紅斑性狼瘡與多發性關節炎的一線臨床用藥 [10]，除此之外還用於瘧疾的預防及治療 [11]，過去對冠狀病毒感染的動物及細胞也有治療的效果 [12]，但其機制仍是推測性的。在奈米醫學上，Chloroquine 已被廣泛用於奈米分子的吸收及交互研究，或許這些研究能夠提供我們一些 Chloroquine 如何阻止 SARS-CoV-2 進入細胞的線索 [25]。

奎寧對 SARS-CoV-2 的潛在作用機制

近期研究指出 SARS-CoV-2 使用與 SARS-CoV 相似的途徑進入細胞 [13]，病毒顆粒的棘蛋白（spike protein）與人類細胞表面的血管收縮素轉化酶 2（angiotensin-converting enzyme 2; ACE2）受體結合後，以內吞作用（endocytosis）形成胞內體（endosome）的方式進入細胞，膜需要進一步的酸化溶解，將病毒自胞內體中釋放。這個過程中對酸鹼值敏感的半胱胺酸組織蛋白酶（cysteine protease cathepsin）有助於病毒的釋放。由於 Chloroquine 為弱鹼性，其對酸鹼值的影響能干擾相關生理機制以達制病功效。從瘧疾的例子來看 [27]，瘧原蟲消耗血紅蛋白以獲得游離胺基酸作為養分，同時需排除血紅蛋白分解所產生的毒素（Figure 2），而 Chloroquine 在瘧原蟲消化液中的堆積造成環境鹼化，抑制解毒作用進而使瘧原蟲死亡 [11,14]。針對病毒的其他潛在治療機制如抑制病毒融合，複製和預防病毒包膜醣蛋白以及宿主受體蛋白醣基化。此外，重症的 COVID-19 病患常伴隨急性呼吸窘迫症的發生 [1]，最終導致死亡 [24]，Chloroquine 可降低發炎因子和受體的表現，以減輕因急性呼吸窘迫症而產生的臨床症狀。

內吞作用包含多種形式，其中研究最多的是 clathrin（一種在細胞囊泡外側的運輸蛋白）參與的內吞作用 [26]，研究指出，其中一種名為 phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein（PICALM）的蛋白會經由感應和驅動膜曲率（membrane curvature）調節內吞作用的速率 [15]，Chloroquine 可抑制 PICALM 的表達，進而抑制或降低內吞作用的速率 [16]（Figure 3），加上前述提及的 Chloroquine 可抑制胞內體的酸化，總體來說，Chloroquine 經由多種機制阻礙內吞作用 [25]，造成膜上「交通阻塞」，使病毒顆粒的有效運輸受阻，將病毒鎖在胞內體，進而抑制其後續在宿主細胞內的轉錄及複製。

有限的臨床數據

幾篇論文以過去的研究為原理推測 Chloroquine 經由抑制病毒的酵素來達成免疫調節 [2,3,17,18]，並建議作為 COVID-19 的常規療法 [18,19]，雖然其安全問題仍然未知，可能導致心律不整、視網膜損傷、糖尿病及顯著的藥物交互作用 [9,20]。但近期，隨著白宮記者會上美國總統提及此類藥物對於治療 COVID-19 的療效，這個問世超過半世紀的藥物又再次受到大眾的矚目。截至 2020 年 3 月 31 止，除了中國的研究外 [2]，僅有法國馬賽 IHU-Méditerranée Infection 研究所 Dr. Didier Raoult 團隊發表在 International Journal of Antimicrobial Agents 期刊上的文章 [21]有描述其臨床試驗的結果。這個在 The Méditerranée Infection University Hospital Institute 進行的小型試驗當中，主要試驗指標（primary endpoint）設定為六天後的病毒清除量（virology clearance），而次要試驗指標（secondary outcome）則為研究期間的 virology clearance, clinical follow-up（包含體溫，呼吸速率，以及住院時間跟致死率），以及副作用的發生。在住院的十天之內，20 個 COVID-19 患者（不包含中途死亡病患）被投予一天三次，每次劑量 200 mg 的 Hydroxychloroquine 藥物，其中 6 個患者同時被施予日舒（Azithromycin）。相較 16 個對照組的患者，20 個給予 Hydroxychloroquine 藥物的患者，以 RT-PCR 的方式觀察鼻咽部抹片的 viral load 發現，在住院後的六天病毒量明顯的下降，在另外那 6 個同時被施予 Azithromycin 藥物的患者，病毒被消除的現象更為顯著。

這個研究燃起了大眾對於以此老藥對抗這場疫情的希望。然而，有許多的學者，對這份研究提出了需審慎看待的看法。例如，倫敦的一群生物統計學者重新審視了這篇文章，提出諸多值得討論的點 [22]：研究設計缺乏隨機分配（The lack of randomization），對照組病人的收樣有瑕疵，對於中途離開試驗的患者沒有多做描述，以及統計方法粗糙，過分解讀現有的結果以及甚至有刻意選擇實驗結果等諸多負面評價。

未來展望

目前，除了文章一開始提及的美國 FDA，台灣的中央疫情指揮中心亦於 2020 年 3 月 26 日宣布將 Hydroxychloroquine 列入《新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染臨床處置暫行指引（第五版）》。然而，除了已知的副作用疑慮，其效果仍在臨床試驗階段，在臨床證據尚不充足的情況下 [2]，必須謹慎使用。未來，包括台灣在內的世界各國將陸續公布臨床試驗的數據，假使 Chloroquine 的治療數據真的如大眾希望的發展，則研究有效族群、劑量及藥物介入時間點將是下一個醫學界的挑戰。

除了 Chloroquine 類藥物，目前在臨床上進行臨床試驗的藥物組合尚可依介入 SARS-CoV-2 生命週期的不同階段，簡單分為四條主線（Figure 4），包括 Remdesivir，Lopinavir 加 Ritonavir，Chloroquine 加 Hydroxychloroquine 與 Ritonavir/ Lopinavir 加 Interferon beta [8]，目前醫學界正進一步評估各種組合對不同族群的療效與副作用，以防止這場瘟疫繼續在世界肆虐。The Investigator Taiwan 也將帶著大家一起探討這些藥物的機制，與最新的治療研究進展。

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撰文｜洪維謙、周嗣堯
審稿｜黃云宣