七夕是戀人關係中的重要節日，而情人有百百種，有些個性令人捉摸不定，唯有恰如其分地對待那個他/她，才能顯現出其獨特性，這正是在描述細胞激素 Interleukin 6 (IL-6)，著名的發炎因子，傲嬌的他若分泌太多太少都會造成疾病，所以探討他在臨床的應用尤其重要。在人體中，IL-6 的基因主要表現在巨噬細胞、淋巴球、上皮細胞、蝕骨細胞和肝細胞，因而參與體內多種生理功能的調節，例如血管生長、葡萄糖代謝作用，由於在病毒感染的患者中發現 IL-6 的數值較健康者高，所以也被當作發炎的生物指標。
IL-6的調節路徑
IL-6R 使 IL-6 的功能多樣化，受器分為兩種形式，與膜結合產生的 mIL-6R 和細胞裂解時產生的 sIL-6R，兩者皆可與 IL-6 形成複合物，而複合物加兩個 130-kD glycoprotein 會形成六聚體，便可調節 Classic signaling 和 Trans-signaling (Figure 1)。
Figure 1. IL-6 與其受器 IL-6R 的結合方式。DOI:10.1084/jem.20190347
組織受損及病原體感染等急性發炎反應能夠迅速誘導 IL-6 的產生並影響多個基因的表現，進而啓動先天和後天免疫反應。當 IL-6/IL-6R 訊號傳遞路徑失調時會導致多種自體免疫疾病、慢性發炎及癌症[1]。因此，近三十年來，科學家不斷研發與改良能夠標的這個路徑上下游蛋白的抗體藥物，也在臨床結果上取得了良好的成果。以下將分享幾種常見的 IL-6/IL-6R 抗體藥物及其適應症。
IL-6 與類風濕關節炎
臨床上，IL-6 訊號阻斷劑是類風濕關節炎 (Rheumatoid Arthritis，RA) 的治療中最廣爲人知且有效的應用。這種自體免疫疾病源於免疫系統因不明原因而錯誤攻擊滑膜細胞，造成關節處發生嚴重的發炎反應 (Figure 2)。目前的治療方式僅限於症狀治療，主要利用一些 Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)，如甲氨喋呤 (Methotrexate，MTX) 或是類固醇藥物來緩和劇痛。臨床研究顯示 Tocilizumab（IL-6R 的單株抗體）單一使用的治療效果優於傳統治療。文獻指出雖然24周的治療中，Tocilizumab 和 MTX 的搭配使用有較好的緩解作用，但當治療延長到52周，單一使用 Tocilizumab 即可達到兩種藥物的共伴效果[2]。這種阻斷劑常用於無法服用 DMARDs 的病人身上，對於治療 RA 有良好的療效。
Figure 2. 類風濕關節炎的發病機制。DOI: 10.1056/NEJMra1004965
IL-6 與其他適應症
另外兩種常見使用 IL-6 訊號阻斷劑進行治療的疾病為 Systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) 及 Castleman’s disease。前者為孩童時期發病的慢性關節發炎與系統性發炎反應，後者為淋巴組織大量增生而形成腫大的淋巴結。Tocilizumab 最先在日本被允許使用於 sJIA 患者[2]，後來在全球的臨床試驗中則被使用在對糖皮質激素或抗發炎藥物沒有顯著療效的 sJIA 患者，已取得超群的效果，但有一部分的病人會因此得到 Macrophage Activation Syndrome，所以尚待支持療法的開發。至於 Castleman’s disease，Tocilizumab 則是目前日本唯一核准使用的藥物。
已知 CAR-T 細胞療法對於治療液態腫瘤有良好的療效，但常常伴隨著嚴重的副作用。這種對腫瘤具有高度活性的 T 細胞有 50% 以上的機率會產生過量的細胞激素，包括 IFN-γ、IL-6 及 IL-10，最終導致細胞激素風暴 (Cytokine Release Syndrome，CRS)[3]。臨床上利用 Tocilizumab 搭配 Etanercept（TNF抑制劑）能夠迅速緩和 CRS 的症狀並維持 CAR-T 細胞的活性。最近日趨嚴重的 COVID-19 疫情也常造成 CRS，SARS-CoV-2 的感染常常伴隨著免疫系統的過度活化，最終導致多重器官衰竭，而 IL-6 正是導致 CRS 的關鍵因素之一 (Figure 3)。近期文獻指出早期使用 IL-6 單株抗體藥物在嚴重感染患者上，能夠有效的減少插管的機率、死亡率與增加康復出院的機率[4]，為目前世界衛生組織重點測試的藥物之一。
Figure 3. SARS-CoV-2 感染導致 Cytokine Release Syndrome 的機轉及使用 IL-6 訊號阻斷劑的治療方式。DOI: 10.1126/science.abb8925
總結與未來展望
在人體中，有許多細胞激素和 IL-6 具有共同的核心架構與共享相同的訊息傳遞路徑，這些細胞激素被統一歸類在 IL-6 家族中。也因此，科學家認為，除了抑制上游蛋白的活性，也許阻斷 IL-6/IL-6R 下游的 JAK-STAT 路徑也是一個具有潛力的治療策略。目前，專一性與非專一性抑制 JAK isoforms 的抑制劑都被積極的開發且部分被證實對先前提過的 RA 具有良好的療效[5]。STAT3 則因大量活化在多種癌細胞上，所以其抑制劑被廣泛運用在癌症治療中。
雖然 IL-6 訊號阻斷劑已在臨床治療上取得很大的成效，但對於許多發炎疾病依舊束手無策。這表示我們對於細胞激素與發炎反應之間的關係還瞭解的不透徹，未來，需要更多的研究去探索 IL-6 在組織或細胞層級的機轉。使用 IL-6 抑制劑的潛在風險還包括抑制免疫系統所伴隨的感染風險增加及組織修復能力的減弱，因此在設計藥物的時候還須評估如何專一性抑制特定 IL-6 訊號傳遞路徑以避開其副作用。筆者認為 IL-6 阻斷劑的研發與市場，在未來還具有相當大的成長空間！
參考文獻：
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- Kaneko, Y., et al., Comparison of adding tocilizumab to methotrexate with switching to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: 52-week results from a prospective, randomised, controlled study (SURPRISE study). Annals of the rheumatic diseases, 2016. 75(11): p. 1917-1923.
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- Kang, S., Narazaki, M., Metwally, H., & Kishimoto, T. (2020). Historical overview of the interleukin-6 family cytokine. Journal of Experimental Medicine, 217(5). doi:10.1084/jem.20190347
撰文｜馮家鳴、曹暄
審稿｜洪維謙
