公共衛生 感染性疾病 流行病學

不出門,病毒會不會進來?流行病學模型告訴你社交距離能如何對抗 COVID-19!

*部分引用之文獻尚未經同儕審查(內文加註底線,reference加註*號),應對其持謹慎保留態度

嚴重急性呼吸道症候群病毒 2(SARS-CoV-2)引起的冠狀病毒疾病 2019(COVID-19)於去年爆發後,已發展為全球大流行 [1],如今迫使多數國家紛紛發布旅行禁令、禁足令、關閉邊境等措施遏制人群流動,並輔以明定個人社交距離降低近距離接觸,再再都是希望能使這場疫情盡快落幕。

The Investigator Taiwan 曾多次探討各方面對 SARS-CoV-2 病毒的了解與對策,本文將進一步介紹 COVID-19 相關流行病學模型研究,一探在盼來解藥之前,其他非藥物處置手段(non-pharmaceutical interventions, NPI),例如人流控管、案例隔離、社交距離等對減緩疾病傳染的效果。

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那非藥物處置手段 NPI 對疾病傳染的影響到底能有多大呢?

 

流行病學模型基礎

流行病學的模擬模型主要分為兩種:

第一為傳統數理模式建構之隔室模式(Compartment Models, CMs)[2],第二則為近年興起的個體式模式(Agent-based Models, ABMs 與 Individual-based Models, IBMs)。

在傳統數理模式建構之隔室模式中,群體通常依健康狀態分類。例如 SIR 模式(Susceptible-Infective-Recovered Model)即是將群體區分為易感染者、已感染者及康復者。相較格室模式忽略個體差異,個體式模型反其道而行,設定每個個體有其特定屬性(attribute),且可在不同狀況下改變並追蹤,適用於個體有限時(如疫情初期)的模擬 [3]。

流行病學模型中的關鍵參數為基本再生數 R0(Basic Reproduction Number),代表當一染病個體進入全體無免疫力的族群中,所造成的平均感染人數,而當 R0 >1 時,此疾病便會開始傳染,例如 R0  = 3 代表在沒有隔離措施的情況下,每個感染者會傳染給另外3個人,是故 R0 常作為決定流行病是否能在族群中傳染開來的閾值 [2]:如果R0 <1,疾病流行的現象即可獲得緩解,但只要 R0 持續 >1,流行病就會繼續傳染。

為人熟知的流行性疾病如季節性流感、1918年西班牙流感、SARS-CoV 與伊波拉病毒的 R0 分別約為 1 – 2、1.5 – 3、2 – 4 與 1.5 – 5 [22],目前 SARS-CoV-2 的 R0 多半被認為介在 2.2 – 2.7 之間 [4] [5],本文介紹之研究也多以此區間之數值進行模擬,但亦有分析認為 R0 可能更高達如 6.5 [6]。

COVID-19與其他常見疾病的R0與CFR比較 [22]。

 R0 只能用於評估流行病的傳染性,無法衡量其致命性,所以另一個常與 R0 搭配評估的是確診病死率(cCFR; comfirmed case-fatality rate),以利更全面評估疫情現況與控制。

 

藥物以外的疫情控制手段

在案例數較少的流行性疾病疫情初期,並不容易讓人察覺。英國劍橋大學團隊以隔室模式(CMs)之 SIR 模式(Susceptible-Infective-Recovered Model)為基礎,針對英、義兩國數據研究 [7*],顯示區域傳染可能早在首例死亡案例出現前即發生,故團隊認為更廣泛的血清學(seriological)檢測將有助於確定當前傳染進程 。

但如放任區域傳染而不做任何控制,據倫敦帝國學院的 IBMs 模式模擬 [9*],一個月內重症病床數將不敷使用,而三個月後死亡數到達高峰,同時預估約將有 81% 的英美人口受到感染 。

為此諸多團隊針對非藥物處置手段 NPI 研究其對 COVID-19 疫情控制之效果,包括確診者及其接觸者隔離、群體維持社交距離及關閉各級學校等措施。模型模擬顯示傳染早期介入 NPI 確實能有效降低傳染規模,使再生數和確診病死率減少 [8-11*, 18-19, 21],甚至是借助科技之力的電子監控與即時通知隔離,更能加強疫情控制 [16]。然而若長期實施多種 NPI(如達 5 個月),會因缺乏群體免疫而在解除 NPI 後出現第二波傳染疫情 [9*],歷史上在 1918 年美國流感大流行中即出現過此一情況 [14],而對第二波的可能防治策略之一為隨時監控 R0 與cCFR [19]。

此外,現實重症病床數量的限制也是實施 NPI 時的其一考量,在倫敦帝國學院與比利時魯汶大學的研究中,顯示縱使合併實行多種 NPI,仍難以將疫情控制在重症病床數可負荷範圍內 [9*, 10*]。

因此研究團隊如倫敦帝國學院、哈佛大學[9*, 11*] 不約而同提出間歇性的 NPI 作為折衷方案。假設除確診案例及其接觸者之隔離政策維持不變,社交距離及各級學校的關閉以每週新增案例數決定啟動與解除,模擬顯示若能在傳染初期(最遲至單週重症病例數 200 例)即啟動間歇性 NPI,則可將重症病床需求控制在負荷範圍內 [9*]。

以英國數據為模型,不同非藥物處置手段 NPI 對重症病床需求量影響,淺藍色區域為 NPI 施行期間 [9*]。

以英國數據為模型,間歇性的 NPI 對重症案例數的影響,藍線橫跨期間為 NPI 施行區段 [9*]。

隔離措施的可能風險

約翰霍普金斯大學針對鑽石公主號確診病例中的 28 個病人檢體分析 [17*],在超過六成的檢體中發現了共 24 個新的病毒變異,推測極有可能是在船上的群聚感染中演化而來,統計分析顯示郵輪隔離其間,變異速度顯著加快且正向選汰(positive selection)增加,同時研究也首度證實特定變異段的 RNA 重組增加了病毒的突變量。

船上確診者的臨床徵狀表現也與一般患者有所不同,過去的資料顯示無症狀患者之肺部電腦斷層掃描影像(Computed Tomography, CT)多顯示無異常 [23],然而船上無症狀患者呈現較高比例的毛玻璃樣混濁,相較船上有症狀患者普遍呈現的肺實質化與呼吸道異常亦有不同 [20]。

 

借助基因序列分析建構傳染模型

除了傳統的流行病學模型建置,喬治亞州立大學研究團隊以基因序列分析觀點描繪傳染路徑,團隊分析了全球共享流感數據倡議組織(Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID)資料庫中 COVID-19 各地病毒株的基因序列,透過比對其中的單核苷酸突變株(single nucleotide variants, SNV),顯示至 3 月 11 日為止,SARS-CoV-2 共演變為 5 個亞群(subpopulation),在歐洲甚至演變出一個帶有幾近獨特變異片段的亞群。團隊後續分析的可能傳播網絡與亞群分佈狀況大致相符,雖然基因序列的比對分析確實不能完全取代傳統流行病學模型,本研究仍然提供了另一佐證與額外資訊 [12*]。

 

流行病學模型模擬之限制

目前我們對 COVID-19 的流行病學特性了解有限,諸如潛伏期、傳染期、確診病死率等數據尚未有定見,無症狀感染者的存在與傳播力也增加了模型的不確定因素 [13],此外,模擬之數據曲線不排除亦會受季節性傳染改變、各地人口結構不一及人口移動混合影響 [13, 18]。

而各國對病患採檢優先序及方法不同、相異的確診定義影響了現有數據的一致性;非藥物處置手段於各地的實際效果、個人配合度及行為改變等同樣無法精準於單一模型中預測,使得結果並不能草率類推於各地 [8] [9],單一模型的設定方向也會因其個別研究目標而有所限制,多方參考然審慎評估才是最好對策 [15]。

 

References:

[1] World Health Organization. Rolling updates on coronavirus disease (COVID-19), <https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen> (2020).

[2] Hethcote, Herbert. (2000). The Mathematics of Infectious Diseases. SIAM Review. 42. 599-653. 10.1137/S0036144500371907. 

[3] Willem, L., Verelst, F., Bilcke, J., Hens, N., & Beutels, P. (2017). Lessons from a decade of individual-based models for infectious disease transmission: A systematic review (2006-2015). BMC Infectious Diseases, 17(1).

[4] Majumder, M., & Mandl, K. D. (2020). Early transmissibility assessment of a novel coronavirus in Wuhan, China. SSRN Electronic Journal.

[5] Wu, J. T., Leung, K., & Leung, G. M. (2020). Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: A modelling study. The Lancet, 395(10225), 689-697

[6] Tang, B., Wang, X., Li, Q., Bragazzi, N. L., Tang, S., Xiao, Y., & Wu, J. (2020). Estimation of the transmission risk of the 2019-nCoV and its implication for public health interventions. Journal of Clinical Medicine, 9(2), 462.

[7*] Lourenco, J., Paton, R., Ghafari, M., Kraemer, M., Thompson, C., Simmonds, P., Klenerman, P., & Gupta, S. (2020). Fundamental principles of epidemic spread highlight the immediate need for large-scale serological surveys to assess the stage of the SARS-Cov-2 epidemic.

[8] Koo, J. R., Cook, A. R., Park, M., Sun, Y., Sun, H., Lim, J. T., Tam, C., & Dickens, B. L. (2020). Interventions to mitigate early spread of SARS-Cov-2 in Singapore: A modelling study. The Lancet Infectious Diseases.

[9*] Ferguson, N., Laydon, D., Nedjati Gilani, G., Imai, N., Ainslie, K., Baguelin, M., Bhatia, S., Boonyasiri, A., Cucunuba Perez, ZULMA., Cuomo-Dannenburg, G., Dighe, A., Dorigatti, I., Fu, H., Gaythorpe, K., Green, W., Hamlet, A., Hinsley, W., Okell, L., Van Elsland, S., Thompson, H., Verity, R., Volz, E., Wang, H., Wang, Y., Walker, P., Winskill, P., Whittaker, C., Donnelly, C., Riley, S., Ghani, A. (2020) Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID19 mortality and healthcare demand.

[10*] De Brouwer, E., Raimondi, D., & Moreau, Y. (2020). Modeling the COVID-19 outbreaks and the effectiveness of the containment measures adopted across countries.

[11*] Kissler, S. M., Tedijanto, C., Lipsitch, M., & Grad, Y. (2020). Social distancing strategies for curbing the COVID-19 epidemic.

[12*] Skums, P., Kirpich, A., Icer Baykal, P., Zelikovsky, A., & Chowell, G. (2020). Global transmission network of SARS-Cov-2: From outbreak to pandemic.

[13] Anderson, R. M., Heesterbeek, H., Klinkenberg, D., & Hollingsworth, T. D. (2020). How will country-based mitigation measures influence the course of the COVID-19 epidemic? The Lancet, 395(10228), 931-934. 

[14] Hatchett, R. J., Mecher, C. E., & Lipsitch, M. (2007). Public health interventions and epidemic intensity during the 1918 influenza pandemic. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(18), 7582-7587.

[15] Panovska-Griffiths, J. (2020, April 3). Coronavirus: There’s no one perfect model of the disease. The Conversation. https://theconversation.com/coronavirus-theres-no-one-perfect-model-of-the-disease-135137

[16] Ferretti, L., Wymant, C., Kendall, M., Zhao, L., Nurtay, A., Abeler-Dörner, L., Parker, M., Bonsall, D., & Fraser, C. (2020). Quantifying SARS-Cov-2 transmission suggests epidemic control with digital contact tracing. Science, eabb6936.

[17*] Yeh TY & Contreras GP. Faster de novo mutation of SARS-CoV-2 in shipboard quarantine. [Submitted]. Bull World Health Organ. E-pub: 6 April 2020. 

[18] B. F. Maier and D. Brockmann. (2020). Effective containment explains subexponential growth in recent confirmed COVID-19 cases in China. Science 10.1126/science.abb4557 (2020).

[19] Leung, K., Wu, J. T., Liu, D., & Leung, G. M. (2020). First-wave COVID-19 transmissibility and severity in China outside Hubei after control measures, and second-wave scenario planning: A modelling impact assessment. The Lancet.

[20] Inui, S., Fujikawa, A., Jitsu, M., Kunishima, N., Watanabe, S., Suzuki, Y., Umeda, S., & Uwabe, Y. (2020). Chest CT findings in cases from the cruise ship “Diamond princess” with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Radiology: Cardiothoracic Imaging, 2(2), e200110.

[21] Kucharski, A. J., Russell, T. W., Diamond, C., Liu, Y., Edmunds, J., Funk, S., Eggo, R. M., Sun, F., Jit, M., Munday, J. D., Davies, N., Gimma, A., Van Zandvoort, K., Gibbs, H., Hellewell, J., Jarvis, C. I., Clifford, S., Quilty, B. J., Bosse, N. I., … Flasche, S. (2020). Early dynamics of transmission and control of COVID-19: A mathematical modelling study. The Lancet Infectious Diseases.

[22] The coronavirus pandemic in five powerful charts. (2020, March 18). Nature. 

[23] Bai, Y., Yao, L., Wei, T., Tian, F., Jin, D., Chen, L., & Wang, M. (2020). Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA.

撰文|黃云宣、洪維謙

審稿|周嗣堯

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黃云宣

TU Dresden 分子生物工程研究所學生,國立臺灣大學生化科技學系畢。曾參與 2015 iGEM,曾任系學會系刊部長、院學會秘書、畢聯會公關部長。

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洪 維謙

洪 維謙

國立陽明大學腦科學研究所,過去在中央研究院研究遺傳緩衝效應。對於政治、社科、經濟等領域也稍有涉略,希望藉由investigator提升科學在台灣社會的能見度。

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