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嬰兒的情緒失調與太早和母親分開有關?

母親節到了! 除了感謝母親含辛茹苦的扶養我們長大,母親對我們的影響其實不只如此;嬰兒時期大腦皮質的發育也會受到母親與胎兒的互動有所影響。東京大學醫學院細胞神經生物學研究所的 Risa Iguchi, Shinji Tanaka, Shigeo Okabe 教授發現若將幼鼠社交隔離,會增加主要體覺皮質區 (Primary Somatosensory Cortex,簡稱 SSC) 內不成熟的錐體細胞 (pyramidal layer) 的比例,此現象可能和不正常的神經迴路傳訊有關係 [1]。顯示引起腦神經相關疾病的致病因子,不只侷限於先天基因遺傳,也可能是後天環境所致。

先前研究指出,剛出生的幼鼠經由與母鼠的觸碰和互動,幼鼠的的主要體覺皮質區 (Primary Somatosensory Cortex, 簡稱 SSC) 會進行神經重塑和成熟,並建立社交溝通能力。位於 SSC 的錐體細胞 (pyramidal layer) 接收傳入的感覺訊息,並整合成為記憶或知覺。在發育過程中,錐體細胞負責接收訊息的樹突棘 (dendritic spines) 數量的變化,決定了神經迴路發育與重塑,此過程稱為「樹突棘動態變化」 (dendritic dynamics)  [2]。因此可藉由測量樹突棘的周轉率 (dendrite spine turnover rate) ,量化樹突棘的動態變化,以了解神經迴路發育狀況。過去研究發現,樹突周轉率的提升可能和自閉症類群障礙 (Autisitic spectrum disorder) 有關。除了樹突棘數量很重要外,其結構的成熟度也與傳訊有關,不成熟的樹突棘欠缺某些蛋白質,使其傳訊過程產生障礙,形成異常功能的椎體細胞,造成疾病的發生。

東京大學的 Shigeo Okabe 教授團隊為了更進一步研究錐體細胞發育是否與母親的互動有關,首先,利用子宮內電穿孔 (in utero electroporation) 將紅色螢光蛋白 DsRed2 和帶有綠色螢光蛋白的 PSD95-EGFP 轉染 (transfect) 分別標記小鼠胚胎 SSC 中全部的以及有發育成熟的錐體細胞,最後以活體雙光子激發造影 ( in vivo two-photon imaging) 觀察。小鼠出生後第 7-11天,每天與母鼠分離 6 小時,間隔兩天後觀察小鼠之 SSC 錐體細胞,發現 SSC 第二和第三層錐體細胞頂樹突 (apical dendrites) 的週轉率正常,但表現 PSD-95-EGFP 的錐體細胞比例卻下降。 PSD-95 會和突觸後神經細胞上的 NMDA receptor 結合,使其固定在細胞骨架上,連結二級傳訊者 (second messenger),形成神經突觸接合區 (synaptic junction) ,以代表有發育成熟的椎體細胞 [3];而缺少 PSD-95 造成突觸結構被破壞,進而阻礙電訊號傳導,代表樹突棘尚未成熟的狀態。為了進一步比較有/無隔離小鼠樹突整體的型態,將大腦皮質切片染色後以共軛焦顯微鏡 (confocal microscope) 觀察,皮質分層確實沒有明顯變化,但二級頂樹突棘密度有略微增加的趨勢,錐體細胞的位置也有差異,除此之外棘突頭部 (spine head) 大小也有明顯差距。

根據先前研究,如此現象的發生可能源自與母鼠隔離之小鼠,因備感壓力而促使其腦中皮質固醇 (corticosteroids) 分泌增加,使棘突的細胞骨架穩定的肌動蛋白 (actin) 比例增加,進而影響椎體細胞功能的成熟 [4]。以上實驗發現母鼠分離可能會影響錐體細胞棘突的分布、密度和發育為成熟的細胞。後續關於孤立造成的神經迴路變化,和皮質固醇調節突觸成熟的詳細機制,還有賴之後的研究進行解答。

使用雙光子激發顯微鏡觀看表現綠色螢光蛋白EGFP的中型多棘神經元 (medium spiny neuron)可看到上面的樹突棘。
圖片來源:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dendritic_spines.jpg

參考文獻:

  1. Iguchi, R., Tanaka, S., & Okabe, S. Neonatal social isolation increases the proportion of the immature spines in the layer 2/3 pyramidal neurons of the somatosensory cortex. Neuroscience Research (2019). DOI: 10.1016/j.neures.2019.05.004
  2. Bhatt DH, et al. Dendritic spine dynamics. Annu Rev Physiol. 2009;71:261‐282. DOI: 10.1146/annurev.physiol.010908.163140
  3. X Chen, et al. PSD-95 Is Required to Sustain the Molecular Organization of the Postsynaptic Density. J Neurosci. (2011) ; 31(17): 6329–6338. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5968-10.2011
  4. H Tada, et al. Enhanced social dominance by neonatal isolation PNAS (2016), 113 (45) E7097-E7105; DOI: 10.1073/pnas.1606351113

撰稿人|宋柏緯
審稿人|吳畇芸

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