何秉智老師專訪｜瑞士洛桑大學、路德維希癌症研究中心

回顧 2014 年的唐獎生技醫藥獎，Dr. James P Allison 及 Dr. Honjo Tasuku 以對 CTLA-4 與 PD-1 的研究推進癌症治療的里程碑。免疫檢查點抑制劑至今仍未能治療所有患者，許多的科學家已從不同面向投入研究，希望改善癌症治療的方法。其中，免疫代謝學便是最新穎的觀點之一，而旅外的何秉智副教授更是當中的出色學者。本次專訪將由免疫代謝學基礎出發，探討免疫系統、代謝環境與腫瘤微環境之間的微妙關係。而專訪後半部，老師也將分享對生醫青年學子建議。

經歷
2020-now  歐洲分子生物學組織 (EMBO) Young Investigator
2020-now  路德維希癌症研究中心 副成員
2019-now  洛桑大學 基礎腫瘤學研究所 副教授
2015-2019 洛桑大學 基礎腫瘤學研究所 助理教授
2012-2015 耶魯大學 免疫學研究所 博士後研究
2007-2008 明尼蘇達大學 藥理學研究所 研究助理
2006-2007 中央研究院 生物農業研究中心 研究助理

學歷
2008-2012 明尼蘇達大學 藥理學研究所 博士
2004-2006 國立台灣大學 生化科學研究所 碩士
2000-2004 國立台灣大學 植物科學系 學士

癌症治療中的代謝視角
隨著免疫檢查點抑制劑發展至今，在臨床治療中取得不錯的治療效果，但卻不一定適用於所有的患者。治療的效果受到腫瘤特性的影響，有效的治療必須使具腫瘤專一性的 T 細胞及自然殺手細胞進入腫瘤微環境中，並被有效的活化；無效的治療往往伴隨著抑制性免疫細胞的增加，如腫瘤微環境中的調節性 T 細胞 (regulatory T cell, Treg) 或是非發炎性巨噬細胞 (M2 macrophage) 的浸潤。何老師提出疑問，為什麼在相同的環境中，抑制性的免疫細胞能存活與活化，但能清除腫瘤的細胞卻不能存活或是有效作用？而其中的關鍵可能就在腫瘤中的代謝環境，腫瘤微環境中葡萄糖低下、胺基酸組成改變，都可能影響免疫細胞的浸潤、活化與遷移。

新陳代謝是免疫細胞在腫瘤微環境中能否成功活化的關鍵要素，因此透過藥物或是基因工程的方法，能促進腫瘤中免疫細胞的活化與浸潤，進而提高腫瘤治癒的可能。何老師舉例，在嵌合抗原受體 T 細胞 (chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) 療法中，可以觀察到改良的 CAR-T 粒線體數量與活性呈現正相關。隨著基因工程技術的進步，未來或許能透過基因工程的方式改變 CAR-T 細胞的代謝能使該細胞活化並促使記憶性 T 細胞的形成。另外一個例子是第二型糖尿病的用藥 Metformin，同時使用 Metformin 與免疫檢查點抑制劑可以增強治療效果。雖然目前仍不清楚 Metformin 是否改變腫瘤細胞或免疫細胞的新陳代謝程序，但配合代謝藥物與癌症用藥或將能改善患者的治療效果。亦有相關研究指出，食用補給性的 nicotinamide riboside (NAD+ 的前驅物) 能增加免疫細胞對癌細胞的活性，並避免造血性幹細胞的老化。其他藥物如 glutaminase inhibitor 與 PD-1 藥物共同使用時，在臨床試驗二期顯示對於腫瘤的治療效果增加。這些案例顯示癌細胞與免疫細胞的新陳代謝機制皆會影響腫瘤的生長或是治療效果。

調節性 T 細胞與腫瘤的代謝微環境
調節性 T 細胞是腫瘤環境中主要的抑制性免疫細胞。何老師表示，調節性 T 細胞會表現 CD39 與 CD73，該酵素的表現會造成 adenosine 的產生，成為腫瘤裡免疫抑制性的代謝物來源。在腫瘤中，免疫抑制的效果主要來自調節性T 細胞、MDSC (myeloid-derived suppressor cell) 及非發炎性巨噬細胞，其中調節性 T 細胞與非發炎性巨噬細胞會攝取高量的葡萄糖，這些特性都能成為腫瘤治療時的代謝特性標靶。調節性 T 細胞不但在腫瘤中與其他細胞爭搶能量資源，更會透過產生代謝物而改變腫瘤微環境。透過針對抑制性免疫細胞的藥物，或許能改變免疫細胞的代謝特性，並使之減少或失去活性。而受到改變的免疫細胞更能成為藥物下一步的標靶。何老師表示，類似機制的抗體也已經在研究的階段，或許能更針對調節性 T 細胞的代謝機制做出改變。

共生菌、免疫系統與腫瘤
腸道共生菌在近年被發現與人體多種生理機制有重要關聯，而免疫系統正是其中之一。腸道共生菌透過代謝物或是抗原促使周遭的免疫細胞活化，而該機制對於免疫細胞的短期活化或是長期記憶都有重要的貢獻。何老師指出腫瘤微環境中的調節性 T 細胞屬於 tTreg，與腸道共生菌刺激產生的 pTreg 不同，較難受到共生菌的影響。但是，胞毒性 T 細胞 (CD8+ T cell) 則可能受到腸道共生菌的影響。胞毒性 T 細胞是重要的腫瘤殺手，其活化大部分取決於樹突細胞 (dendritic cell, DC) 的刺激，因此當腸道共生菌馴化樹突細胞時，就可能因此改變胞毒性 T 細胞對腫瘤的活性。何老師指出，該部分的研究僅限於初步的臨床觀察，並不能直接連結腸道共生菌與腫瘤之間的關聯。但也凸顯系統性的探討腫瘤的治療方式已經成為重要的研究方向。在代謝物方面，共生菌代謝後產生的乙酸、短鏈脂肪酸與丁酸鈉都可能影響胞毒性 T 細胞或是免疫系統。在近期， Dr. Alexander Rudensky 的團隊也發表了成果，顯示共生菌修飾後的膽鹽代謝物會使調節性 T 細胞 (pTreg) 的數量增加 ^[1]。何老師指出雖然共生菌研究在各地差異甚大，但或許找到菌株分泌的代謝物能更快的了解細菌對於生理系統的影響，且較不受限於單一細菌，有此可見以系統性觀點研究癌症或免疫學是非常重要的趨勢。

樹突細胞的潛力
除了調節性 T 細胞之外，老師特別指出第一型傳統樹突細胞 (conventional dendritic cell, cDC1) 是免疫代謝學中重要的成員。cDC1 是專業的交叉抗原呈現 (cross presentation) 細胞，可以透過胞吞作用將腫瘤的抗原直接呈現在第一型主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex class I, MHC class I) 上，並活化胞毒性 T 細胞對腫瘤的胞殺作用。而腫瘤環境也仰賴 cDC1 分泌的趨化素 CXCL9 及 CXCL10，以之吸引胞毒性 T 細胞的進駐。其中，在部分末期卵巢癌中無法觀察到 cDC1 的存在，因此可以合理懷疑腫瘤可能會抑制 cDC1 以躲避免疫系統的追殺。因此，如何人工製造進入腫瘤的 cDC1 或促進 cDC1 進入腫瘤環境中將是很有趣的研究方向。

現在與未來的免疫代謝學
作為新興的研究領域，老師指出免疫代謝學是研究細胞行為的學門，可能包含生化、表觀遺傳學或其他各種不同的分析方法。對他來說，不斷地提出問題並設計實驗是深入探討一個現象的方法，並能根據問題不斷修正研究方法。研究新陳代謝並不代表需要記住每一個代謝物，反而需要了解代謝物或是路徑背後的生物意義。新陳代謝是古老的生物機制，需要了解新陳代謝主導細胞的行為，而非單方面受到細胞控制。

何秉智老師表示在未來五年的免疫代謝學研究中，可能觀察到研究逐漸跳脫糖解作用及氧化磷酸化作用，而代謝物如何成為第二級傳訊者 (secondary messenger) 將成為重要的研究方向。發掘新陳代謝中重要的代謝物，並深入研究該代謝物在免疫細胞中的作用會有助於我們對免疫系統的了解。未來的研究將跳脫單一個細胞，進而審視細胞與系統的關係，系統性的新陳代謝如高脂飲食與共生菌相如何影響免疫胞的行為會是重要的研究方向。隨著生物技術的進步，基礎研究的結果將更易應用於臨床。包含基因工程、共生菌、奈米粒子、小分子藥物都能使癌症治療有更好、更專一的效果，這也是過去五年或十年比較缺乏的地方。

研究之始
何老師在碩士班時第一次進入實驗室，而目前的研究方向受益於過去不同階段的訓練。在碩士班時參與癌症研究，並於博士班時探討代謝相關疾病，對於免疫研究有興趣的他隨後於博士後研究階段參與 T 細胞的研究。老師認為，不斷嘗試新領域能不斷學習新的知識，而且會越學越多。而這麼做的另一個好處是，將這些不同領域的東西結合後，可以獨立出一個研究方向，避免跟過去的老闆一較高下。跨領域並不是一個口號，如果能承受跨領域的風險，就有機會創造出與眾不同的路。他認為，做為研究者最重要的是知道如何問問題，必須勇敢問問題，而且能不害怕提問與尋找答案時遇到的挫折。在這個資訊傳播相當發達的時代，研究人員可以透過網路獲取訊息或是直接向他人請教，許多人都願意分享，或甚至能有進一步的合作。

不怕犯錯 勇於挑戰
何老師指出，台灣很多的研究機構例如中研院、國衛院等實驗室裡的儀器設備都比歐美一般大學高級很多，青年學子若能把握資源，同時激勵自己多多提問，就能朝自己的目標前進。相對而言，歐美擁有較大規模的研究環境，優勢顯示於更多元與快速的想法交流。台灣學子若能更勇於挑戰未知，並不懼怕失敗的成本，在面對國際競爭時將會更有適應力與競爭力。生物研究著重於探索未知、向未知提問。台灣學生在討論場合中若能更加大膽提問，不但能促進想法交流的氛圍，對於報告者而言更是重要的學習機會。何老師表示，無論在討論或是實驗的情境中，勇於嘗試且不怕失敗才是學習科學的重要方法。台灣在生命科學領域中的基礎訓練非常扎實，學生普遍擁有非常好的實驗技術，但生物研究並非侷限於實驗中，了解自己成為研究者的目標才能避免落入交差了事的心態中。經常訓練自己提問的好處更凸顯在面對研究開始之時，成功的提問才能導向好的且有創意的實驗設計與研究方向。何老師特別指出，在面對挫折時，臉皮要夠厚，要能夠再站起來，然後從每一次失敗裡面學到經驗。相較於過往，現今的世界講求效率與生活品質。此時妥善的思考成為有效率實驗的前提，思考清楚後的行動能為每一個設計的實驗帶來價值，而且無論實驗成功與否都能提供有用的資訊。

老師也提醒，當學生在尋找自己的導師時，需要尋找與自己個性契合或是目標相符的人。透過與實驗室其他的成員談話或能更有機會了解老師的風格是否適合自己。透過與實驗室成員的談話也能了解未來與其他成員學習的機會與多元性。他表示，與實驗室同事之間的相處非常重要，因為在離開實驗室後，無論在業界或是學術界，曾經接觸過的人就是重要的資產，因為人不可能甚麼都懂。

台灣生物研究的挑戰
生命科學和生物科技是台灣長期投資的科學研究，大量政府資源投入於生物研究之中，然而許多學生卻面臨不知道未來要做什麼的窘境。何老師指出，無論何種工作都會有其難度，而學生必須了解自己就讀生物科學的初衷。對他而言，無論年齡，每天都能參與令人興奮的事情才是他選擇生物研究的原因，也是投入的原動力。他認為沒有任何的領域能保證輕鬆高薪的工作，但使自己具有「不可取代性」是其中的關鍵，而深入的生物研究及博士的訓練過程都能提供不可取代性。

在學術環境中，資源分配是一個不斷被討論的問題。老師表示避免資源被過度均分，適度的支持具有風險性的研究才能打破僵局，並建立較為完整的產業鏈。在這樣的風險中，即便產生失敗的結果，其中的訓練卻不會失敗，並會帶來寶貴的經驗。當大環境趨向於保守，研究人員將會趨向安全而不會失敗的研究。在一定程度中支持風險性的研究可以產生許多瘋狂的成果，而這個賭博的機會能促成更好的科學發展與研究環境。何老師表示，在台灣生物科學領域中，挑戰風險性的研究必須要有相對應的人才，包含碩士、博士與博士後。台灣在部分人才中出現斷層，也會難以執行具有創意性的研究。台灣的優勢是具有訓練素質平均的優秀研究人員，且具有大量能支持生物產業的技術人員，若能將平均素質轉為比較正常的人口結構鍊，將能更快帶動整個產業。如同瑞士或新加坡一般，台灣具有高度的彈性，若有重點扶植項目，將能更有效率地做出成果。

結語
在訪談過程中，老師首先指出免疫代謝學與腫瘤治療中的應用，同時也指出許多具有發展潛力的研究方向。癌症治療若能加入代謝的角度或許能增進目前治療的效果。而後老師不斷重申，提醒學生不怕失敗、勇於嘗試的精神。在訪問過程中老師盡表對研究、學生與台灣的熱情。我們也由衷感謝老師慷慨的分享。

參考文獻
1. Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells. Nature. 2020;581(7809):475-479. doi:10.1038/s41586-020-2193-0

網路訪問於 2020 年 6 月 3 日

訪問｜蔡宗霖、洪維謙、鄭文卉、宋柏緯、曹暄
撰稿｜蔡宗霖、鄭文卉、馮家鳴、張芷榕
審稿｜張彥安、洪維謙、何秉智老師