百變的細胞激素–IL6

無人不曉的英國歌后愛黛兒 (Adele) 以她渾厚的嗓音出名，許久沒更新生活動態的她，前陣子在社群網站秀出瘦身有成的生活照，掀起熱烈討論。隨著媒體的普及，慢性發炎與肥胖、過重有密切關係也漸漸被人們接受，伴隨著免疫細胞、細胞激素的浸潤，細胞激素 IL6 更是發炎過程中重要的一員，在先前的研究已知道 IL6 會被許多組織分泌並且調節各方面的代謝。但 IL6 在不同型態的細胞中所扮演的角色還不是十分清楚，因此本篇文章會將會對此多加探討。

WHO (world health organization) 在 2020 年 4 月發表了關於肥胖的文章 (Obesity and overweight) 當中提到了 2019 年，估計有 3,820 萬名 5 歲以下兒童有超重或肥胖的問題。曾經被認為是高收入國家的問題，現在已慢慢全球化。先前的研究指出肥胖 (Obesity) 和慢性發炎有關，免疫細胞的浸潤和細胞激素是發炎中常見的狀況，其中 IL6 (Interleukin 6) 更是細胞激素當中重要的一員，並且會參與多種代謝。例如：脂肪組織 (adipose tissue) 分泌的 IL6 會使瘦素 (leptin) 增加並且抑制食慾 [1] ，肝細胞分泌的 IL6 會使胰島素跟葡萄糖耐受性增加 [2] 。儘管已知許多組織會分泌 IL6，其詳細機制卻尚未被建立，過去研究指出脂肪細胞及脂肪組織巨噬細胞 (adipose tissue macrophages; ATM) 會表現 IL6 的 mRNA，來源不同的IL6究竟是如何影響生理機制並參與發炎反應？

來自麻州大學醫學院的團隊以高脂肪飲食 (high-fat diet; HFD) 誘導小鼠肥胖並且利用 Cre-loxP 分別將骨髓細胞、脂肪細胞的 IL6 基因剔除作為觀察及比較對象 [3]，他們觀察到脂肪細胞 IL6 基因剔除鼠 ATM 及其他免疫細胞明顯下降（圖一），進一步分析各項代謝指標，發現脂肪細胞 IL6 剔除鼠經過禁食處理後，會抑制 HFD 誘導的高血糖且葡萄糖耐受性些微增加；反之，骨髓細胞 IL6剔除鼠 ATM 及其他免疫細胞明顯上升（圖二），小鼠經過禁食處理後，血糖及葡萄糖耐受性都有顯著增加，此外，作者發現能量消耗有明顯下降，推測與骨髓細胞 IL6剔除鼠的體重增加有關。

根據先前研究，作者推測不同細胞型態的 IL6 反應差異與訊號轉換 (switch of IL6) 有關連（圖三）。IL6典型訊號傳遞需要膜結合蛋白 IL6R，且只存在於肝細胞，少量上皮細胞和白血球上。不同的是，IL6反訊號轉導需要 sIL6R，在人體的所有細胞上都可能發生，因為所有細胞都會表現 gp130 蛋白（圖三A）。

作者探討了來源不同的 IL6 如何影響生理機制，脂肪細胞分泌的 IL6 促進 ATM 的累積及免疫細胞浸潤；相反地，骨髓細胞分泌的 IL6 會抑制 ATM 的累積並且提高葡萄糖及胰島素耐受性。來源的不同會決定發炎訊號的反應及 IL6 的功能，可塑性使 IL6 在特定的生理環境中能適當地做出表達。由肌肉細胞、骨髓細胞、脂肪組織或發炎細胞所分泌出來的 IL6代表的意義迥然不同，這無疑是掀開了 IL6 另一層面紗。

參考文獻：

[1] Wunderlich FT, Ströhle P, Könner AC, et al. Interleukin-6 signaling in liver-parenchymal cells suppresses hepatic inflammation and improves systemic insulin action. Cell Metab. 2010;12(3):237-249. doi:10.1016/j.cmet.2010.06.011

[2] Wueest S, Konrad D. The role of adipocyte-specific IL-6-type cytokine signaling in FFA and leptin release. Adipocyte. 2018;7(3):226-228. doi:10.1080/21623945.2018.1493901

[3] Han MS, White A, Perry RJ, et al. Regulation of adipose tissue inflammation by interleukin 6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(6):2751-2760. doi:10.1073/pnas.1920004117

撰文｜章禮君
審稿｜洪維謙