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百變的細胞激素–IL6

無人不曉的英國歌后愛黛兒 (Adele) 以她渾厚的嗓音出名,許久沒更新生活動態的她,前陣子在社群網站秀出瘦身有成的生活照,掀起熱烈討論。隨著媒體的普及,慢性發炎與肥胖、過重有密切關係也漸漸被人們接受,伴隨著免疫細胞、細胞激素的浸潤,細胞激素 IL6 更是發炎過程中重要的一員,在先前的研究已知道 IL6 會被許多組織分泌並且調節各方面的代謝。但 IL6 在不同型態的細胞中所扮演的角色還不是十分清楚,因此本篇文章會將會對此多加探討。

WHO (world health organization) 在 2020 年 4 月發表了關於肥胖的文章 (Obesity and overweight) 當中提到了 2019 年,估計有 3,820 萬名 5 歲以下兒童有超重或肥胖的問題。曾經被認為是高收入國家的問題,現在已慢慢全球化。先前的研究指出肥胖 (Obesity) 和慢性發炎有關,免疫細胞的浸潤和細胞激素是發炎中常見的狀況,其中 IL6 (Interleukin 6) 更是細胞激素當中重要的一員,並且會參與多種代謝。例如:脂肪組織 (adipose tissue) 分泌的 IL6 會使瘦素 (leptin) 增加並且抑制食慾 [1] ,肝細胞分泌的 IL6 會使胰島素跟葡萄糖耐受性增加 [2] 。儘管已知許多組織會分泌 IL6,其詳細機制卻尚未被建立,過去研究指出脂肪細胞及脂肪組織巨噬細胞 (adipose tissue macrophages; ATM) 會表現 IL6 的 mRNA,來源不同的IL6究竟是如何影響生理機制並參與發炎反應?

來自麻州大學醫學院的團隊以高脂肪飲食 (high-fat diet; HFD) 誘導小鼠肥胖並且利用 Cre-loxP 分別將骨髓細胞、脂肪細胞的 IL6 基因剔除作為觀察及比較對象 [3],他們觀察到脂肪細胞 IL6 基因剔除鼠 ATM 及其他免疫細胞明顯下降(圖一),進一步分析各項代謝指標,發現脂肪細胞 IL6 剔除鼠經過禁食處理後,會抑制 HFD 誘導的高血糖且葡萄糖耐受性些微增加;反之,骨髓細胞 IL6剔除鼠 ATM 及其他免疫細胞明顯上升(圖二),小鼠經過禁食處理後,血糖及葡萄糖耐受性都有顯著增加,此外,作者發現能量消耗有明顯下降,推測與骨髓細胞 IL6剔除鼠的體重增加有關。

(圖一)脂肪細胞 IL6 促進脂肪組織巨噬細胞的浸潤(包含M1­­-like及 M2-型)doi:10.1073/pnas.1920004117

(圖二) 骨髓細胞 IL6 抑制脂肪組織巨噬細胞的累積(只有M1-like)doi:10.1073/pnas.1920004117

根據先前研究,作者推測不同細胞型態的 IL6 反應差異與訊號轉換 (switch of IL6) 有關連(圖三)。IL6典型訊號傳遞需要膜結合蛋白 IL6R,且只存在於肝細胞,少量上皮細胞和白血球上。不同的是,IL6反訊號轉導需要 sIL6R,在人體的所有細胞上都可能發生,因為所有細胞都會表現 gp130 蛋白(圖三A)。

(圖三)(A) IL6 訊號轉換示意圖。doi:10.7150/ijbs.4989 (B) 骨髓細胞典型訊號轉換成脂肪細胞非典型訊號伴隨著 ADAM10/17增加。doi:10.1073/pnas.1920004117

作者探討了來源不同的 IL6 如何影響生理機制,脂肪細胞分泌的 IL6 促進 ATM 的累積及免疫細胞浸潤;相反地,骨髓細胞分泌的 IL6 會抑制 ATM 的累積並且提高葡萄糖及胰島素耐受性。來源的不同會決定發炎訊號的反應及 IL6 的功能,可塑性使 IL6 在特定的生理環境中能適當地做出表達。由肌肉細胞、骨髓細胞、脂肪組織或發炎細胞所分泌出來的 IL6代表的意義迥然不同,這無疑是掀開了 IL6 另一層面紗。

參考文獻:

[1] Wunderlich FT, Ströhle P, Könner AC, et al. Interleukin-6 signaling in liver-parenchymal cells suppresses hepatic inflammation and improves systemic insulin action. Cell Metab. 2010;12(3):237-249. doi:10.1016/j.cmet.2010.06.011

[2] Wueest S, Konrad D. The role of adipocyte-specific IL-6-type cytokine signaling in FFA and leptin release. Adipocyte. 2018;7(3):226-228. doi:10.1080/21623945.2018.1493901

[3] Han MS, White A, Perry RJ, et al. Regulation of adipose tissue inflammation by interleukin 6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(6):2751-2760. doi:10.1073/pnas.1920004117

撰文|章禮君

審稿|洪維謙

About the author

章禮君

章禮君

畢業於中山醫學大學生醫系
現於成大分醫所就讀碩士一年級
喜歡嘗試新事物
樂於跟不同領域的人學習交流
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