微生物與免疫學 研究領域專題 神經科學 科學報導

幽微印記:母體免疫活化、子代腸道微生物相與神經系統疾病之關聯

       先前研究曾指出,若母體在懷孕期間曾遭遇如病原侵擾或嚴重的逆境事件,將會提升後代罹患如思覺失調症或自閉症等精神疾病的風險 [1] [2]。在人類、囓齒動物、及其他非人類的靈長類動物中,皆曾觀察到母體免疫活化反應(maternal immune activation, MIA)與後代神經發育及功能的關聯性 [3]。近來研究指出腸道菌相及中樞神經系統(腸腦軸,gut-brain axis)的交互作用對於維持生物體內恆定與調解生理作用的重要性,臨床證據亦指出思覺失調患者口咽部及腸道的微生物相、以及自閉症孩童的腸道菌相,皆與健康族群有所差異 [4] [5]。這些證據促使科學家進一步探究:MIA 是否調控了腸道與腦部之間的生理作用,因而推進了子代神經精神疾病的病程?透過施予抗生素變動腸道微生物相時,又會對於個體的認知功能發展造成什麼影響?然而,調節此一現象具體的訊息傳導途徑仍有待釐清,在一篇 2020 年發表於 Scientific Reports 的研究中 [6],作者利用小鼠模式系統(圖一),以 A/WSN/1933 (H1N1) 小鼠適應株流感病毒作為造成 MIA 的外來因子,試圖了解操縱腸道微生物相,是否能夠減緩子代身上因 MIA 所造成的表徵。

圖一、MIA 小鼠模式系統。母鼠於懷孕 9.5 天時接種流感病毒(實驗組)或磷酸鹽緩衝生理鹽水(模擬對照組)。接下來對出生後 28 天未成熟的子代小鼠經口注射單劑鏈黴素或載劑,後續再針對成鼠進行生化、行為、及定序分析。(圖片來源:doi : 10.1038/s41598-020-61635-6)

       為了進一步確認 MIA 小鼠的認知缺陷的確是由腸道微生物相介導,作者將 MIA 成鼠盲腸的微生物相移植到模擬對照組母鼠的未成熟子代體內,發現這項操縱使其在成熟後發生認知缺陷。此外,作者透過 16s rRNA 基因定序,以了解母體在懷孕二週時經鼻腔感染流感病毒對於子代小鼠的腸道菌相組成的影響。透過演算分析,發現在 MIA 小鼠體內有七個細菌科的菌種較多,包含瘤胃菌科(Ruminococcaceae)、紫單胞菌科(Porphyromonadaceae)、氣球菌科(Aerococcaceae)等;Candidatus (saccharibacteria) 這種絕對表生生物的含量在 MIA 子代中也較為豐富。過往研究也曾在如思覺失調症、自閉症、或重度憂鬱症等神經精神疾病患者的糞便樣本中,觀察到相似的結果 [5] [7]。相反地,模擬對照組母鼠的子代體內較多的六個細菌科,則包含許多益菌群,例如:乳酸菌科 (Lactobacillaceae)、消化球菌科(Peptococcaceae)等。於子代小鼠未成熟時施予抗生素,則可稍微改善 MIA 所造成的腸道微生物相失衡(gut dysbiosis)。另外,作者也分析 MIA 造成的菌相改變與額葉中的 5-HT2A 受體密度之間是否存在關聯,發現瘤胃菌科與 Candidatus (saccharibacteria) 的相對豐富度與 5-HT2A 受體密度呈正相關,而乳酸菌科的相對豐富度則與 5-HT2A 受體密度呈負相關(圖二)。

圖二、特定菌群相對豐富度與額葉中 5-HT2A 受體密度的關聯性。(圖片來源:doi : 10.1038/s41598-020-61635-6)

       這項研究透過小鼠感染流感病毒的模式系統,藉由觀察行為表現與血清素 5-HT2A 受體表現,探討了在未成熟時期針對個體的腸道微生物相進行調節,是否可避免 MIA 對於認知功能所造成的部分負面影響。由菌相移植的實驗結果,發現 MIA 所造成的認知缺陷,可能主要由腸道微生物相負責調節。然而,還有更多問題留待思考,包括環境因素究竟是在何時影響腸道微生物相的組成?出生後腸道菌在個體體內的拓殖對於新生兒的免疫系統發展與代謝作用等都有著重要的影響;然而,在過往交叉撫育(cross-fostering)的實驗中 [2],也曾觀察到懷孕期間遭受壓力刺激的母鼠產下的小鼠,交由未受刺激的代理母鼠養育後,仍出現了壓力相關的表徵。此外,母體於產前遭受病原侵擾或壓力刺激,對於子代的影響並不止步於生產,後續的泌乳期也會持續造成母鼠與子代在情緒及認知處理與免疫反應方面的改變。此篇研究大致提出了透過改變微生物相操縱腸腦軸的研究方針,然而未來對於發展微生物介導的藥物處置,仍要多方考慮。

參考文獻:

  1. Brown, A. S., Begg, M. D., Gravenstein, S., Schaefer, C. A., Wyatt, R. J., Bresnahan, M., … & Susser, E. S. (2004). Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Archives of general psychiatry, 61(8), 774-780. doi :10.1001/archpsyc.61.8.774
  2. Holloway, T., Moreno, J. L., Umali, A., Rayannavar, V., Hodes, G. E., Russo, S. J., & González-Maeso, J. (2013). Prenatal stress induces schizophrenia-like alterations of serotonin 2A and metabotropic glutamate 2 receptors in the adult offspring: role of maternal immune system. Journal of Neuroscience, 33(3), 1088-1098. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2331-12.2013
  3. Bauman, M. D., Iosif, A. M., Smith, S. E., Bregere, C., Amaral, D. G., & Patterson, P. H. (2014). Activation of the maternal immune system during pregnancy alters behavioral development of rhesus monkey offspring. Biological psychiatry, 75(4), 332-341. doi : 10.1016/j.biopsych.2013.06.025.
  4. Yolken, R. H., Severance, E. G., Sabunciyan, S., Gressitt, K. L., Chen, O., Stallings, C., … & Banis, M. (2015). Metagenomic sequencing indicates that the oropharyngeal phageome of individuals with schizophrenia differs from that of controls. Schizophrenia bulletin, 41(5), 1153-1161. doi : 10.1093/schbul/sbu197
  5. Son, J. S., Zheng, L. J., Rowehl, L. M., Tian, X., Zhang, Y., Zhu, W., … & Ir, D. (2015). Comparison of fecal microbiota in children with autism spectrum disorders and neurotypical siblings in the simons simplex collection. PloS one, 10(10), e0137725. doi: 10.1371/journal.pone.0137725.
  6. Saunders, J. M., Moreno, J. L., Ibi, D., Sikaroodi, M., Kang, D. J., Muñoz-Moreno, R., …González-Maeso, J. (2020). Gut microbiota manipulation during the prepubertal period shapes behavioral abnormalities in a mouse neurodevelopmental disorder model. Scientific Reports, 10(1), 4697. doi : 10.1038/s41598-020-61635-6 
  7. Zheng, P., Zeng, B., Zhou, C., Liu, M., Fang, Z., Xu, X., … & Zhang, X. (2016). Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Molecular psychiatry, 21(6), 786-796. doi : 10.1038/mp.2016.44

撰文|陳品萱
審稿|李亞芸

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陳 品萱

陳 品萱

2019國立陽明大學基因體科學研究所碩士畢,主要研究興趣為人類遺傳學與基因體學,對於congenital anomalies & developmental diseases的源起與遺傳背景格外好奇並持續探索中。曾參與2015 iGEM,並於大學期間擔任職涯沙龍副召及營隊教學長。喜愛科學傳播與寫作,期盼在Investigator與來自不同領域的人們交流,共同學習與成長。

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