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媽媽孕期的免疫反應,改變三代子孫的多巴胺神經傳導

        「前額葉決定了你的性格——你的前額葉就是你」,維吉尼亞聯邦大學的教授 Dr. Kimberle Jacobs 在系統神經學的課堂上如此說明。大腦的前額葉負責決策、記憶、計畫複雜的認知功能、以及調控情緒與社會行為,這些都是人格組成的重要元素,因此這句話雖然聽起來很大膽又過於簡化,卻擁有不少真實性。

        中腦多巴胺神經元投射至前額葉和屬於基底核的紋狀體(striatum),是主導行為和人格的神經傳導物質之一,多巴胺失調則會造成多種神經系統疾病:活躍的多巴胺傳導與好奇、衝動、愛冒險、專注力強、積極進取等性格特質有關,但是多巴胺系統的過度活動可能會造成思覺失調、躁鬱症、強迫症、以及增加對成癮性藥物的敏感度,而缺乏活動可能會造成憂鬱症 [1]。

        近年的研究指出,如果媽媽的免疫系統在懷孕期間受到感染性或非感染的刺激而活化,母體免疫活化反應(maternal immune activation)會造成子代的多巴胺系統和相關行為失調,包括發展思覺失調的機率。Weber-Stadlbauer 團隊已經在之前的研究發現,母體免疫活化會減少後代的社會性並增加恐懼行為,而且效果影響三代子孫 [2];因此他們在這篇 2020 年發表的研究中,探討母體免疫活化是否也會造成隔代的多巴胺系統表觀遺傳和功能改變 [3]。

圖 1:產生母體免疫活化的子代(F1)、孫代(F2)、和曾孫代(F3)的示意圖。懷孕 9 天的小鼠接受聚肌胞苷酸 (poly(I:C) 注射後,產生子代(紅色),子代之中的兒子和女兒又分別和沒有處理過的小鼠配種,產生父系後代 (藍色:孫代;紅紫色:曾孫代) 和母系後代 (黃色)。
圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41386-020-00855-w

        實驗團隊將懷孕 9 天的小鼠注射聚肌胞苷酸(poly(I:C)),模擬病毒感染、活化免疫系統,這些小鼠生下子代的就是第一代(F1),子代中的兒子和女兒又被分別選出,和沒有經過母體免疫活化處理的小鼠配種,生下父系遺傳和母系遺傳的第二代的孫子(F2)和第三代的曾孫(F3)(圖 1)。

        安非他命(amphetamine)是中樞神經興奮劑,會直接造成多巴胺釋放,增加運動行為。為了試驗這些小鼠的多巴胺系統是否有改變,實驗團隊測量牠們對安非他命的敏感度,發現母體免疫活化的子代在注射安非他命後,比控制組有更顯著的運動增加,在觀察箱中跑了更長的總距離,相反地,孫代和曾孫代的運動反應則比控制組小(圖 2)。有趣的是,子代的運動增加沒有性別差異,但是只有父系的孫代和曾孫代的運動反應減少,母系的則沒有。

圖 2:母體免疫活化後代的安非他命引起的運動增加反應:子代(紅色)、父系孫代(藍色)、母系孫代(黃色)、父系曾孫代(紅紫色)。
圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41386-020-00855-w

        接下來,實驗發現母體免疫活化的後代的酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, Th)和 Nurr1 基因的啟動子(promoter)有表觀遺傳的差異,可能就是改變多巴胺傳導的分子機轉。Th 是合成多巴胺的限速酶,而 Nurr1 是一個多巴胺神經元發育必須的轉錄因子,功能包括控制 Th 的表現量,因此這兩個蛋白質對於多巴胺神經元的功能舉足輕重。

        實驗結果顯示子代中腦的 Th 啟動子受到甲基化較少,解除基因的沈默化,使子代表現更大量多巴胺的合成酶,造成「多巴胺過盛」;相反地,子代精子細胞中的 Th 啟動子沒有改變,Nurr1 啟動子卻受到更高的甲基化,抑制 Nurr1 的表現,這項表觀遺傳修飾還經由受精,遺傳給父系的孫代和曾孫代,使牠們的 Th 表現量減少,進而造成「多巴胺不足」(圖 3)。

圖 3:母體免疫活化影響後代中腦 Th(tyrosine hydroxylase)和 Nurr1(nuclear receptor-related 1)mRNA 的表現量:子代(紅色)的 Th 表現增加、Nurr1 表現沒有改變,父系孫代(藍色)和父系曾孫代(紅紫色)的 Nurr1 和 Th 表現量則都減少。
圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41386-020-00855-w

        這篇研究是第一個指出母體免疫活化會隔代地改變後代的中腦多巴胺系統,而且奇妙的是,子代的精子會有和大腦不一樣的表觀遺傳改變,造成子代和孫代、曾孫代的多巴胺系統調控方向剛好相反,也使這些表觀遺傳特徵只傳父系,不傳母系。雖然這項研究沒有測試除了安非他命的運動反應之外的行為,也未知其他調控多巴胺系統的蛋白質是否受到影響,還有這些結果是否適用於人類,據我們對中腦多巴胺系統的了解,媽媽懷孕時如果免疫系統受到刺激,可能將廣泛地影響多代子孫的人格、認知和運動功能、以及羅患精神疾病和藥物成癮的機率。


參考文獻:

  1. Dagher, A., & Robbins, T. W. (2009). Personality, addiction, dopamine: insights from Parkinson’s disease. Neuron, 61(4), 502-510. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.01.031
  2. Weber-Stadlbauer, U., Richetto, J., Labouesse, M. A., Bohacek, J., Mansuy, I. M., & Meyer, U. (2017). Transgenerational transmission and modification of pathological traits induced by prenatal immune activation. Mol Psychiatry, 22(1), 102-112. https://doi.org/10.1038/mp.2016.41
  3. Weber-Stadlbauer, U., Richetto, J., Zwamborn, R. A. J., Slieker, R. C., & Meyer, U. (2020). Transgenerational modification of dopaminergic dysfunctions induced by maternal immune activation. Neuropsychopharmacology. https://doi.org/10.1038/s41386-020-00855-w

 

撰文|陳昱慈
審稿|李亞芸

 

 

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陳昱慈

美國威斯康辛大學麥迪遜分校生物系畢業,目前在維吉尼亞聯邦大學攻讀神經科學博士,研究興趣是電生理學、藥物成癮、和神經藥理學,業餘興趣包括昆蟲學和畫漫畫。受到臉書上熱血科普文寫手們啟發,創立「神經科學、生理學中文分享版」,從此開始了科普文寫作的興趣,希望藉由 Investigator 認識志同道合的朋友,並與大眾分享傳統上認為艱深、不親民的題目,如生物物理和藥理學的神奇魅力。

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