基因與基因體學 科學報導

月初介紹-探尋雪夜星光:遺傳因素對小兒疾病的影響

自 2001 年人類基因體計畫(Human Genome Project)研究成果初步公開 [1] 以來,次世代定序法掀起了醫學遺傳學的變革。2012 年「千人基因體計畫」(1000 Genomes Project)結果發表 [2],利用低覆蓋率全基因體定序、目標基因外顯子定序、與基因微陣列分析,整合 1092 筆來自 14 個族群的參與者的定序資料,提供關於單核苷酸多型性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)與插入─缺失突變(indels)等變異的資訊。人類基因體中除了短序列的變異以外,也存在大片段(>50 bp)[3][4] 的結構變異(structural variants),主要包含缺失、重覆(合稱為拷貝數變異,copy number variants, CNVs)、插入、倒位和易位。這些變異共同構建人類基因體的繁複圖譜,對於個體的環境適應程度與疾病風險都有深遠的影響。為了探討基因體中結構變異的複雜度與功能性 ,2015 年研究定序了來自 26 個族群共 2504 筆的三期千人基因體計畫 [5][6],勾勒出人類基因體的藍圖,推進我們對於基因變異的認識並奠定遺傳與疾病關聯的研究基礎。

除了部分為人熟知的單基因變異遺傳疾病外(例如:由 CFTR 基因的鹼基突變造成的囊腫纖維化),許多遺傳疾病成因複雜,症狀表現也存在許多差異,患者往往需要多次的回診追蹤與檢驗。部分患者在經歷這段「漫長而曲折的診斷之旅(diagnostic odyssey)」後,仍舊無法得到明確的診斷,因此解析度更高且更快速的檢驗方式快速發展,成為鑑別遺傳變異的利器。2010 年發表於 AJHG 的共識聲明 [7] 提出應以染色體微陣列分析法(chromosomal microarray analysis)取代傳統細胞遺傳學的染色體 Giemsa 顯帶核型分析法(G-banded karyotyping)作為臨床檢測發展遲緩、智能障礙、泛自閉症障礙、或多重先天異常等疾病的第一線診斷工具。近年來,隨著次世代定序技術成熟與普及,結合先前大型定序計畫的成果,許多研究與醫療團隊嘗試利用目標基因定序、全外顯子定序、抑或全基因體定序等方式,協助鑑別可能的致病變異。發掘可能的變異位點也影響著照護與治療方式的發展。本月選文將介紹基因體變異在多種小兒疾病中扮演的角色、特定變異的生物功能的動物模式研究、以及具有潛力的治療方式。

圖片說明:(a) 傳統細胞遺傳學方法發展迄今的全基因體檢測方法比較;(b) 各種遺傳疾病的表現型程度差異與遺傳異質性的圖譜呈現,以及針對該類別疾病較適合的診斷檢驗方式。圖片來源:DOI: 10.1038/nrg.2017.116

延伸閱讀:

ClinGen:基因醫學的新平台

基因組結構變異的精準分析與對既定機轉的挑戰

De novo assembly──人類基因體補完計畫

DNA定序──過去現在與未來

主題回顧 — 第三代定序

第三代定序於臨床醫學上的應用

 

參考文獻:

[1] Lander, E. S., Linton, L. M., Birren, B., Nusbaum, C., Zody, M. C., Baldwin, J., …Trust:, T. W. (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 409(6822), 860–921. https://doi.org/10.1038/35057062

[2] McVean, G. A., Altshuler (Co-Chair), D. M., Durbin (Co-Chair), R. M., Abecasis, G. R., Bentley, D. R., Chakravarti, A., …Geneva, U. of. (2012). An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature, 491(7422), 56–65. https://doi.org/10.1038/nature11632

[3] Sharp, A. J., Cheng, Z., &Eichler, E. E. (2006). Structural Variation of the Human Genome. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 7(1), 407–442. https://doi.org/10.1146/annurev.genom.7.080505.115618 

[4] Alkan, C., Coe, B. P., &Eichler, E. E. (2011). Genome structural variation discovery and genotyping. Nature Reviews Genetics, 12(5), 363–376. https://doi.org/10.1038/nrg2958

[5] Sudmant, P. H., Rausch, T., Gardner, E. J., Handsaker, R. E., Abyzov, A., Huddleston, J., …Consortium, T. 1000 G. P. (2015). An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes. Nature, 526(7571), 75–81. https://doi.org/10.1038/nature15394

[6] Auton, A., Abecasis, G. R., Altshuler, D. M., Durbin, R. M., Abecasis, G. R., Bentley, D. R., …National Eye Institute, N. I. H. (2015). A global reference for human genetic variation. Nature, 526(7571), 68–74. https://doi.org/10.1038/nature15393

[7] Miller, D. T., Adam, M. P., Aradhya, S., Biesecker, L. G., Brothman, A. R., Carter, N. P., …Ledbetter, D. H. (2010). Consensus Statement: Chromosomal Microarray Is a First-Tier Clinical Diagnostic Test for Individuals with Developmental Disabilities or Congenital Anomalies. The American Journal of Human Genetics, 86(5), 749–764. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.04.006

撰文|陳品萱
審稿|蔡宗霖

About the author

陳 品萱

陳 品萱

2019國立陽明大學基因體科學研究所碩士畢,主要研究興趣為人類遺傳學與基因體學,對於congenital anomalies & developmental diseases的源起與遺傳背景格外好奇並持續探索中。曾參與2015 iGEM,並於大學期間擔任職涯沙龍副召及營隊教學長。喜愛科學傳播與寫作,期盼在Investigator與來自不同領域的人們交流,共同學習與成長。

Leave a Comment