基因與基因體學 科學報導 精準醫學

法布瑞氏症與新的 Migalastat 治療方式

    罕見疾病雖然從定義上影響的病人數量並不多,但其影響範圍的十分廣泛。曾經有科學家估計過,全球大約有近 3.5 億人具有罕見疾病,這個數目甚至比愛滋與癌症合起來的病人數還要高 [1]。回顧這些罕見疾病的治療方式,近幾年有不少利用到醫學遺傳學(medical genetics)中的精準醫學概念。接下來要介紹的法布瑞氏症就是一個很好的例子。

    法布瑞氏症(Fabry disease)是一種罕見遺傳疾病,疾病發生的原因是因為位於 X 染色體上的 GLA 基因發生突變,造成 α-半乳糖苷酶(α-galactosidase, α-Gal)發生缺陷而不能正常運作,連帶使其受質──像是屬於醣神經鞘脂質(glycosphingolipids)類的 globotriaosylceramide (GL-3) 和 globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) 無法正常地運送到溶小體代謝,使得這些物質在細胞內持續的累積,屬於溶小體儲積症(lysosomal storage disease)的一種。這些累積的受質將會造成器官的損傷,其中在臨床上最常見的症狀是腎臟功能不正常,更嚴重的則會有多個器官受損並有早夭的可能。

    以往法布瑞氏症的治療方式,是藉由靜脈注射進行酵素替代療法 (enzyme replacement therapy, ERT),然而終生要進行兩週一次靜脈注射的負擔,往往會讓病人不願接受或者延遲開始使用 ERT 治療,也會連帶增加器官損傷的風險。幸好 2018 年 8 月時,美國 FDA 核准通過了另一項名為 Migalastat (藥名 Galafold)的口服小分子藥物治療方式,邁開近 15 年來,法布瑞氏症治療方法開發的另一大步。Migalastat 的運作原理,是利用其結構可作為藥理伴護小分子(pharmacological chaperone)的方式,與具有特定變異(被稱為 amenable mutation)的 α-半乳糖苷酶結合,使酵素穩定,促進其運輸受質到溶小體進行正常代謝的功能(圖一) [2]

圖一、Migalastat 的藥物作用機制。Migalastat 會使具有變異的 α-半乳糖苷酶穩定,或者使其不穩定,讓它能夠透過其他機制增強或恢復折疊(folding)和穩定性。圖片來源:DOI: 10.1007/s40265-019-01090-4

    回顧 Migalastat 的臨床試驗,在它的三期試驗之中 [3],背後的研究團隊即是對比其和 ERT 療法在 18 個月中的差別。研究團隊利用隨機分組(圖二),對比持續使用 ERT 治療的病人和改採用 Migalastat 的病人,發現具有 amenable mutation 的病人們改採 Migalastat 治療時其腎臟功能指摽(代表腎臟功能恢復的程度)和接受 ERT 治療的病人們,有著相近的效果。累積的受質 lyso-Gb3 也始終能夠維持在和接受 ERT 治療的病人們不相上下的水準。因此能夠證實 Migalastat 的治療效果和 ERT 相當。

圖二、Migalastat 的臨床三期試驗設計。圖片來源:DOI: 10.1007/s40265-019-01090-4

    Migalastat 的成功,是奠基在有 amenable mutation 的情況下,針對這樣的遺傳變異造成的蛋白缺陷進行治療。然而,事實上具有這些變異的病人只佔所有法布瑞氏症病人約 35% 至 50%。且無論是 Migalastat 或是 ERT,兩種都僅是減緩症狀的治療,並沒有辦法完全康復(cure)。人類在法布瑞氏症的治療上,還有很大一段路要走。

延伸閱讀:藥理伴護小分子的應用

參考文獻:

[1] Tambuyzer, E., Vandendriessche, B., Austin, C. P., Brooks, P. J., Larsson, K., Miller Needleman, K. I., …Prunotto, M. (2020). Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nature Reviews Drug Discovery, 19(2), 93–111. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0049-9

[2] McCafferty, E. H., & Scott, L. J. (2019). Migalastat: A Review in Fabry Disease. Drugs, 79(5), 543–554. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01090-4

[3] Hughes, D. A., Nicholls, K., Shankar, S. P., Sunder-Plassmann, G., Koeller, D., Nedd, K., …Feldt-Rasmussen, U. (2017). Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study. Journal of Medical Genetics, 54(4), 288 LP – 296. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104178

[4] 在美國政府的 ClinicalTrials.gov 平台上針對 Migalastat 的三期臨床試驗資訊 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01218659

撰文|蕭毅
審稿|陳品萱

About the author

蕭毅

蕭毅

畢業於臺灣大學生醫電子與資訊學研究所,台大電機系與化學系雙主修,曾為台大iGEM代表隊成員,後陸續於美國農業圖書館、新加坡癌症研究中心實習。研究興趣為資訊科技在生醫研究上的應用。

Leave a Comment