感染性疾病 科學報導 總體基因體學

全基因體關聯分析發現與 COVID-19 症狀嚴重性相關之基因位點

COVID-19 影響全球超過一年,至今已累積超過一億確診病例,多數患者感染後僅有輕微症狀甚至無症狀,然而部分患者出現嚴重呼吸衰竭的情形。除了心血管疾病與第二型糖尿病等慢性疾病類共病症的影響以外,遺傳因素是否也與患者臨床表現的差異有關?

過往已有許多研究指出基因體組成可能影響個體對於病毒的免疫反應或易感性(susceptibility)[1] 。了解個體的遺傳背景,能夠協助鑑測特定變異在疾病中所扮演的角色,也有助於進一步發展疫苗與精準治療。全基因體關聯分析(genome-wide association study, GWAS)則有利於綜覽基因體變異與疾病的關聯。

去年的疫情高峰期間,歐洲的一項跨國研究 [2] 針對來自義大利與西班牙的 1980 名 COVID-19 重症患者與 2381 名對照組受試者進行 GWAS,藉此解析可能影響 COVID-19 臨床表現差異的風險因子。重症患者的收案評估標準有二:其一,由鼻咽拭子或其他採檢方式取得之樣本,經 PCR (polymerase chain reaction,聚合酶連鎖反應)有測得 SARS-CoV-2 RNA;其二,住院並出現呼吸衰竭現象(定義為接受呼吸維持治療,包含氧氣治療或機械式呼吸輔助)。

全基因體關聯分析透過比較實驗組與對照組的基因序列變異(variant),以得知哪些基因位點(gene locus,或譯基因座)的序列變異與特定表現型(phenotype)有關聯,這樣的基因位點被稱為易感性基因位點(suspectibility locus),而其上與特定表現型相關的序列變異則可被稱為風險等位基因(risk allele)。

在本研究中,團隊利用涵蓋 712,189 個變異的全基因體篩選陣列(Global Screening Array, GSA),比對實驗組與對照組的單核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism, SNP),由這些基因位點的序列進行基因型分型,並透過電腦模擬資料的輔助,進行 SNP 插補(imputation)以補足未被定序的基因變異片段,協助推斷可能與重症發展有關的遺傳變異(圖一)。

圖一、針對 COVID-19 執行 GWAS 過程總覽。於 2020 年疫情高峰期,自義大利與西班牙收取重症患者血液樣本後,在八週內集中進行 DNA 抽取、基因型分型與分析作業。此外,亦由前述兩個國家收取對照組受試者資料。(圖片來源:DOI: 10.1056/NEJMoa2020283)

經過 GWAS 檢驗,作者發現兩個與 COVID-19 導致的呼吸衰竭有關(P<5×10−8)的易感性基因位點:第三對染色體上的 3p21.31 基因位點與第九對染色體上的 9q34.2 基因位點(圖二),並分別檢測到基因變異片段 rs11385942 與 rs657152 為風險等位基因。

圖二、GWAS 偵測到兩個與嚴重 COVID-19 引致呼吸衰竭有關聯的基因位點,3p21.31 與 9q34.2。紅色虛線代表全基因體顯著程度閾值(P<5×10−8)。(圖片來源:DOI: 10.1056/NEJMoa2020283)

進一步檢視發現, 在 3p21.31 基因位點上的風險等位基因 rs11385942 與數個可能與 COVID-19 疾病進程相關的基因有關,如 SLC6A20 基因,其轉譯出的運輸蛋白和 SARS-CoV-2 進入細胞的受體──血管收縮素轉換酶(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)有交互作用;又如 CXCR6 基因,在對抗呼吸道病原體的免疫作用中,負責調控記憶型 CD8 T 細胞在肺部組織中的位置 [3]。

而 9q34.2 基因位點上的風險等位基因 rs657152 則與 ABO 血型基因位點重合,研究發現 A 型具有較高發生 COVID-19 重症的風險(勝算比 odd ratio,為 1.45) , O 型則與重症發生有較低的關聯。先前針對 SARS-CoV-1 的研究也曾發現 O 型血罹患 SARS 的風險較低 [4]。後續亦有擴大考慮 Rh 血型的研究指出 O 血型與其他血型相比,可能與 COVID-19 的感染有較低關聯 [5]。

此外,有鑑於人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA)對於病毒感染途徑的重要影響,作者也針對位於第六號染色體的 HLA 超基因位點(HLA superlocus)進行分析,然而並未偵測到與 COVID-19 重症存在關聯的 SNP。

這項研究發現了一個新的 COVID-19 易感性基因位點,及 ABO 血型與疾病的關聯,然而確切的生物機轉,有待後續更深入的研究。科學家仍在持續探索其他可能與 COVID-19 症狀嚴重程度相關的基因,如一篇去年底刊載於 Nature 的研究,針對英國超過兩千名 COVID-19 急重症患者進行 GWAS,除驗證 9q34.2 基因位點變異與重症的關聯性,也偵測到數個可能與防禦病毒侵擾或器官發炎性損傷有關的位點 [6] 。期望未來透過更詳細的試驗與機制探討,能夠將這些提供藥物治療契機的研究成果真正應用於臨床場域。

延伸閱讀:

影響疾病的基因到底是誰?轉譯調控機制揭開成因複雜疾病的神秘面紗

基因組結構變異的精準分析與對既定機轉的挑戰

參考文獻:

[1] Kenney, A. D., Dowdle, J. A., Bozzacco, L., McMichael, T. M., St Gelais, C., Panfil, A. R., Sun, Y., Schlesinger, L. S., Anderson, M. Z., Green, P. L., López, C. B., Rosenberg, B. R., Wu, L., & Yount, J. S. (2017). Human Genetic Determinants of Viral Diseases. Annual review of genetics, 51, 241–263. https://doi.org/10.1146/annurev-genet-120116-023425

[2] Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. (2020). New England Journal of Medicine, 383(16), 1522–1534. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283

[3] Wein, A. N., McMaster, S. R., Takamura, S., Dunbar, P. R., Cartwright, E. K., Hayward, S. L., McManus, D. T., Shimaoka, T., Ueha, S., Tsukui, T., Masumoto, T., Kurachi, M., Matsushima, K., & Kohlmeier, J. E. (2019). CXCR6 regulates localization of tissue-resident memory CD8 T cells to the airways. The Journal of experimental medicine, 216(12), 2748–2762. https://doi.org/10.1084/jem.20181308

[4] Cheng Y, Cheng G, Chui CH, Lau FY, Chan PK, Ng MH, Sung JJ, Wong RS. ABO blood group and susceptibility to severe acute respiratory syndrome. JAMA. 2005 Mar 23;293(12):1450-1. https://doi.org/10.1001/jama.293.12.1450-c

[5] Ray, J. G., Schull, M. J., Vermeulen, M. J., &Park, A. L. (2020). Association Between ABO and Rh Blood Groups and SARS-CoV-2 Infection or Severe COVID-19 Illness. Annals of Internal Medicine, 174(3), 308–315. https://doi.org/10.7326/M20-4511

[6] Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L., Bretherick, A. D., Rawlik, K., Pasko, D., …St George’s Hospital  UK, L. (2021). Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19. Nature, 591(7848), 92–98. https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y

 

關鍵字:SARS-CoV-2, Covid-19, GWAS

撰文|陳品萱
審稿|黃云宣、洪維謙

 

About the author

陳 品萱

陳 品萱

2019國立陽明大學基因體科學研究所碩士畢,主要研究興趣為人類遺傳學與基因體學,對於congenital anomalies & developmental diseases的源起與遺傳背景格外好奇並持續探索中。曾參與2015 iGEM,並於大學期間擔任職涯沙龍副召及營隊教學長。喜愛科學傳播與寫作,期盼在Investigator與來自不同領域的人們交流,共同學習與成長。

1個留言

  • 剛好唸到這篇原文! 這篇NEJM有被另一篇Nature引用,進而發現這些covid19 genetic risk factor 是從尼安德塔人遺傳而來的 (但只包含chromosome 3的部分,該篇引用的EJHG資料庫就沒有包含chromosome 9上的ABO gene.

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