以含鉑化合物為基礎的化療藥物（Platinum-based drugs）是目前最常見的化療之一，如Cisplatin、Carboplatin或Oxaliplatin等，其會造成DNA損傷（DNA damage），並使細胞進行DNA修復 ( DNA repair )。若細胞無法適當進行修復，將會使細胞逐漸走向凋亡 ( Apoptosis )；但若癌細胞增強體內DNA修復機制，或轉而啟動抗凋亡路徑，則易使癌細胞產生抗藥性並得以繼續生長 [1]。
為了克服癌細胞抗藥性的難題，科學家正致力於找尋具有癌症特異性的生物標記 ( Biomarkers )，並將這樣的生物標記納入試驗中來預測病人對化療的反應，期以發展出抗癌的新策略。於今年四月發表的研究就聚焦在與細胞凋亡相關的MAP激酶（MAP kinases; MAPKs）路徑中的一員：DUSP16蛋白 [2]。
本篇研究主要被歸納成三個部分:
一、DUSP16蛋白表現量與Cisplatin誘導的細胞凋亡之間的關係
研究團隊起初發現鼻咽癌細胞株（C666-1、CNE-1、HK-1與HONE-1）中僅有C666-1與HK-1細胞株有表現DUSP16，所以觀察這兩細胞株給予化療藥物Cisplatin處理後，發現僅有C666-1細胞株穩定表現DUSP16，因此作者利用C666-1與HK-1為實驗材料，檢驗DUSP16與化學藥物誘導的癌細胞凋亡的關係 ( 圖一 A )。
實驗結果顯示：HK-1細胞株對於Cisplatin較為敏感，但DUSP16表現量較高的C666-1細胞株則否，需要在一定濃度的Cisplatin處理下才會有明顯的細胞凋亡 ( 圖一B )。根據上述數據，作者推論DUSP16表現量較高的C666-1細胞株比起HK-1對Cisplatin更具抗性。
圖一：DUSP16的表現量與化療藥物誘導的癌細胞凋亡之間的關聯。
(A) 相較於HK-1細胞，鼻咽癌C666-1細胞株有較穩定的DUSP16的蛋白表現。
(B) 具有較高DUSP16蛋白表現的C666-1細胞株對於Cisplatin抗性較高。
圖片來源： https://doi.org/10.1038/s41467-021-22638-7
同樣在大腸直腸癌細胞株與胃癌細胞株也觀察到此現象：DUSP16表現量高的癌細胞株對於Cisplatin較具抗性。因此研究團隊推論，DUSP16高度表現能提高不同癌細胞對化藥物的性。
二、解析DUSP16提高抗性的分子機制
為了解析DUSP16幫助癌細胞抵抗細胞凋亡的角色，團隊在數種癌細胞株中過度表達DUSP16，並發現過度表達DUSP16的癌細胞再給予Cisplatin處理時，其細胞凋亡的比率明顯少於同樣給予Cisplatin的對照組 ( 圖二 )；不同化療藥物的處理如Oxliplatin和Carboplatin也有同樣的趨勢。
圖二： 過度表達DUSP16的鼻咽癌（左圖）、大腸直腸癌（中圖）、與癌細胞株（右圖）在經過化療藥物Cisplatin處理後，細胞凋亡數明顯低於對照組。
圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-22638-7
研究團隊更進一步地分析其機制，發現透過細胞凋亡的內在途徑（Mitochondria-mediated cell death），過度表達DUSP16的癌細胞株HK-1與DLD-1中，與細胞凋亡相關的Bcl-2蛋白質家族中的Bax表現量較低，粒線體受器難與Bax結合，使得細胞色素C（Cytochrome C）釋出量較少，最終可減少癌細胞凋亡。後續結果更顯示DUSP16也可透過調控MAPK相關蛋白質來影響癌細胞凋亡機制，例如JNK及p38，使其對化療藥物產生抗性。
三、抑制DUSP16與Cisplatin結合使用以抑制腫瘤生長
根據上述結果，團隊假設：抑制癌細胞中的DUSP16並結合Cisplatin的藥物治療，隨著Cisplatin給予時間增加，磷酸化p38與JNK表現量逐漸增多，可以使癌細胞更趨於凋亡；因此團隊利用小鼠異種移植（Xenograft）模型，並對於帶有腫瘤的小鼠處以Cisplatin，而實驗結果顯示：其腫瘤大小與DUSP16的表現量呈正相關 ( 圖三 )。若利用基因轉殖技術減少癌細胞中DUSP16的表現量，便會使癌細胞對於Cisplatin更加敏感，腫瘤大小也縮小了。
圖三：以小鼠異種移植型檢驗在Cisplatin處理，DUSP16與腫瘤大小的關係。
圖片來源： https://doi.org/10.1038/s41467-021-22638-7
雖然化療藥物目前仍用於許多癌症的治療，然而其造成的癌細胞抗藥性仍是治療失敗的一大原因。研究團隊發現：化療藥物治療會使癌細胞顯著的表現DUSP16蛋白，且DUSP16會透過調控p38與JNK，進而抑制細胞凋亡；若能在Cisplatin藥物治療的同時也抑制DUSP16的表現，或許能克服癌細胞抗藥性，並提高化療藥物的效能 [2]。雖然癌細胞狡兔三窟，可以發展出不同方式在癌症治療下存活，但透過對於其抗藥性分子機制的詳細研究，相信離消滅癌症能越來越近。
參考文獻：
1. Rocha, C., Silva, M., Quinet, A., Cabral-Neto, J., & Menck, C. (2018). DNA repair pathways and cisplatin resistance: An intimate relationship. Clinics, 73(Suppl 1). https://doi.org/10.6061/clinics/2018/e478s
2. Low, H. B., Wong, Z. L., Wu, B., Kong, L. R., Png, C. W., Cho, Y., Li, C., Xiao, F., Xin, X., Yang, H., Loo, J. M., Lee, F. Y., Tan, I. B., DasGupta, R., Shen, H., Schwarz, H., Gascoigne, N. R., Goh, B. C., Xu, X., … Zhang, Y. (2021). DUSP16 promotes cancer chemoresistance through regulation of mitochondria-mediated cell death. Nature Communications, 12(1). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22638-7
撰文｜林潔芯
審稿｜蕭皓文
[…] 輔佐化療藥之生力軍：DUSP16作為癌細胞抗藥性的生物標記 […]