黃憲松老師是 2013年在《Nature》發表＜Topoisomerases facilitate transcription of long genes linked to autism＞的作者之一。該篇研究對於拓撲異構酶 (topoisomerases) 突變在部分泛自閉症障礙症候群（autism spectrum disorder，ASD）的致病機轉中，所扮演的角色，提出了可能的解釋，解決了精神醫學界與神經生物學界長久以來的疑惑，引起了廣大的迴響，更被選入了 Faculty of 1000 之中。事實上，在2012年，黃憲松老師也同樣在《Nature》發表拓撲異構酶的抑制劑可能提供天使症候群的新治療策略之研究，該研究証明拓撲異構酶的抑制劑，可打開來自父方呈休眠狀態的天使症候群印記基因，這是第一次証明休眠狀態的印記基因，可被小分子打開，並且提供不但是天使症候群而且還有其它印記基因缺失所導致疾病的可能之新治療模式，更重要的是，此研究提供印記基因如何形成及維持的可能分子機轉，本研究成果也一樣引起了熱烈的討論，並被美國國家心理衛生研究院（National Institute of Mental Health，NIMH）選為 2011 年度十大傑出研究之一，此外，《Nature》及《Science》為了此研究成果，撰寫了專題報導。本次專題，我們很榮幸地能夠訪問到像黃老師這樣年輕又傑出的新銳學者，相信各位看完本期報導以後，必然能夠和參與訪問的我們一樣，被老師對於研究和教學的熱情給深深地感動！
老師的學思歷程
老師從台大醫學院生化所畢業後到服兵役這段期間，漸漸地對神經幹細胞領域的相關研究，有著濃厚的興趣，透過 pubmed 搜尋相關研究領域實驗室的資料，從而發現有一個位於University of Massachusetts Medical School 的研究團隊，表現相當卓越，所以老師決定報考該所學校，作為博士訓練的發跡地。然而，入學以後在 lab rotation 的過程中，發現原本有興趣的研究團隊，其研究方向已經轉向，而且與老師原先的認知有所出入，剛好有另一個年輕的研究團隊正積極地探討表觀遺傳學在精神疾病的發病與治療之機轉，老師對此亦深感興趣。此外，領導該團隊的教授，無時無刻充滿著幹勁及滿腦子的創意，這樣濃厚的研究色彩，更讓老師決心踏入表觀遺傳學在精神疾病上的研究（如：精神分裂症）。 在取得博士學位以後，老師希望能夠增加自身眼界的廣度，不希望侷限在以分子層次探討表觀遺傳學在精神疾病上的研究，而是能夠改用神經迴路的角度切入精神疾病的研究。因此老師選擇University of North Carolina, School of Medicine, Chapel Hill做為下一階段訓練的基地。 老師特別分享、比較兩處研究團隊的異同。在北卡的研究團隊與在麻州時的研究團隊，同樣都是由相當年輕的 P.I. 所領導，並且聚集了相當多優秀年輕的學者與豐富的學術資源，唯獨領導者的領導風格截然不同。麻州的Schahram Akbarian 對於研究生的實驗進度，其態度較為積極，而北卡的 Benjamin Philpot，則採取較放任的態度。前者風格的好處，是可以督促研究生在畢業之前有豐富的成果，但可能就無法給於研究生有充裕的時間，去思考許多問題；後者則相對給予學生較多的時間自由發揮，但研究生需要極強的自我鞭策能力，才不致於入寶山而空手歸──所幸老師所待的研究團隊，其成員均十分優秀，都充分展現出研究的勤奮和熱忱。
兩篇高質量《Nature》研究的由來：Unknown-unknown Question
老師在University of North Carolina, School of Medicine, Chapel Hill做博士後研究的時候，該團隊對於genomic imprinting的異常所導致的神經性疾病，非常感興趣，其中最著名的，莫過於天使症候群（Angelman syndrome）。天使症候群係因來自母親的第十五條染色體上（15q11-q13）的UBE3A發生突變或缺失所造成，UBE3A基因只在來自母親的染色體上表現，而來自父親的染色體上的此基因，則是不被表現的（也就是被印記的）。基於此，也許可以進一步推論：如果能夠消除來自父親UBE3A基因的印記作用，讓父親染色體上的UBE3A也能表現，也許就可以治療天使症候群。 如何解決這個難題？該研究團隊希望借重老師在博士時期，在表觀遺傳學方面的訓練來提出對策。然而，這個問題似乎可說是一個 “unkown-unkown question”，也就是對未知解答的問題企圖用未知的方法來解決。在這樣的窘境下，土法煉鋼──藥物篩選（Drug screening）也許是唯一且較為實際的辦法。老師首先培養出離體（in vitro）並帶有來自父方的Ube3a-YFP基因的神經皮質細胞，再從藥品庫中，挑選出 2306個能通過血腦障壁（blood-brain barrier，BBB）並且通過美國藥物食品管理局 (FDA)認可的藥物，進而加以篩選。幸運的是，在初期就找到拓撲異構酶的抑制劑，可以有效將子代基因中，來自父方的Ube3a打開，進而了解到子代基因中，來自父方的Ube3a之所以被印記，是因為拓撲異構酶可以協助轉錄出一長段的long noncoding RNA (lncRNA)，而這一段lncRNA恰好有一部分是Ube3a mRNA的antisense，因而導致來自父方的 Ube3a基因無法被順利表達。這是老師第一篇《Nature》發表的由來。而第二篇《Nature》發表，則是剛好老師無意中發現，導致自閉症的長片段基因，需要拓撲異構酶的幫忙，才能完成長片段基因的轉錄。在第一篇的基礎下，老師對於拓撲異構酶在自閉症的致病機轉上所扮演的角色，提出了令人信服的解釋。
回到台灣的理由：「在美國待久了，我還是覺得台灣是個很可愛的地方。」
老師提到回來台灣發展，一直是他在赴美攻讀博士前就已既定的考量。除了考慮家庭，也想奉獻所學，把最新的知識和技術帶回給這塊土地上的莘莘學子。而且近年來台灣逐漸重視神經科學領域，並且有一系列的政策（例如:科技部將增設神經科學學門）協助其蓬勃發展，也的確見其成效，使國外表現傑出的學者一一回游。適逢台大醫學院成立腦與心智科學研究所，需要大量在神經科學領域的人才，老師認為機會難得，剛好可以藉此發揮他在美國所學所聞，替台灣神經科學領域敬一份心力。
給想出國攻讀博士或進行博士後研究的研究生的建議
最後在老師詳述完自身經歷後，總結四項要點提供給有志於赴美求學的莘莘學子們做參考。
- 在碩士求學生涯中，盡量能夠發表一篇屬於自己的研究，而博士的求學生涯中，盡量能夠發表具有代表性的研究。 因為國外的學術機構，對於陌生的你的研究能力，無法做出合適的評估，如果能有一篇代表性或是多篇發表於國際性的研究期刊來替你的研究能力背書，在這樣的條件下，會為你的申請之路(不論是申請博士班或是博士後研究)減少不少阻礙。
- 找到自己的funding source (尤其是申請博士後研究的職位) 以老師做博士後研究的實驗室為例，老師在作博後的老闆不太想收沒有綠卡的外國人，因為這些外國人無法向美國國衛院申請fellowship。只要你能夠申請到private foundation的postdoc. fellowship，你將能夠獲得更多的青睞。
- 提升語言能力(尤其英文) 以生物醫學研究領域為例，歐美國家的研究強度仍在世界上首屈一指，因此很多頂尖的研究，都以英文發表於期刊或是學術研討會中，所以英文能力是必須具備的基本要素之一。
- 找出自己的biological question 老師提到博士這條路不只是求學生涯的開始，而是必須能夠細水長流的一條漫漫長路、十年抗戰，因此每個想攻讀博士班的學生，必須要設定一個biological question給自己，讓自己可以常保好奇心，並源源不絕地去挖掘並且深耕這個議題，才能延續自己的研究生涯。
以上這4點，是老師認為不論是在台灣的碩士生要赴美攻讀博士抑或是台灣的博士要赴美進修博士後研究歷練的四大原則。
結語
完成博士後研究的訓練回來台灣以後，老師仍繼續往表觀遺傳學相關的精神疾病／神經疾病研究。大腦的結構相當的複雜，而許多精神疾病除了已知和若干基因變異有關以外，環境的因素也是很重要的一環。而基因表現和環境之間的溝通就是目前表觀遺傳學研究所可著力之處。雖然距離臨床實務應用可能還有一大段距離，但更暗示了這個充滿處女地的研究領域的未來是無可限量的！
訪問 | 童力威、林琬瑜
撰文 | 童力威
審稿 | 李政霖
學術部負責人 | 黃翊柔
