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2021 年 6 月回顧:Natural Products 主題月

生物體具有複雜的酵素系統,可以產出目前難以人工合成的小分子化合物,因此天然物長期以來都是新藥發現的重要來源,也是許多現有藥物的前驅物或研發的範本,在目前 FDA 核准的藥物中,有超過三分之一是來自天然物及其衍生物[1]。而從化合物到真正證實功效的藥物,除了起初的純化分離及結構解析外,後續多要進一步確認藥理機轉、構效關係(SAR, structure-activity relationship),並經動物與人體試驗證實。我們在 2021 年六月,和大家分享了七篇有關天然物及其衍生之化合物在癌症治療、免疫調節、抑制病毒、生物膜形成等方面的研究,深入介紹這些團隊想探討的問題與結果[2]。

隨著科技進步,人類的壽命大幅延長與生活習慣的改變,癌症已成為多數國家的主要死亡原因,在台灣更是蟬聯國人十大死因榜首 39 年之久[3]。儘管臨床上已經有大量抗癌藥物可作選擇,仍然有許多病人遭遇治療反應不佳或癌症復發等困境,尋找抗癌藥物的腳步仍刻不容緩。

圖一、天然物治療的抗癌作用。天然物對於腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)的調節作用甚為多元,除了影響個體腸道的共生菌相,也會透過與免疫細胞的交互作用重塑 TME。目前癌症免疫療法的發展與應用方興未艾,進一步釐清天然物對於宿主免疫系統與共生菌相的作用,亦有利天然物在癌症治療上的應用。
圖片來源:https://doi.org/10.1007/s13659-020-00293-7

癌症免疫療法便是近年發展迅速且備受討論的新型療法之一,但仍有不少病人反應不佳或出現抗性。美國團隊發現分離自茄科酸漿屬植物的 Physachenolide C(PCC)及其類似物可抑制 BET(bromo and extraterminal domain)蛋白,藉此增加 Caspase-8 的表現進而強化細胞凋亡,還能增強 T 細胞的毒殺活性,有機會成為免疫療法的強力輔助[4]。而腫瘤轉移則會顯著降低晚期癌症病人的存活率,也是一大難題,芫花花苞中的雙萜類 Genkwadaphnin(GD)可以抑制參與膽固醇合成的 DHCR24 基因表現,減少膽固醇的生合成及脂質筏(lipid raft)的形成,並抑制肝癌細胞的生長與轉移,可望改善肝癌病人的存活率[5]。

海洋天然物也是天然物研究的重要來源,以約翰霍普金斯大學為首的團隊研究分離自海綿的溴化生物鹼 Agelastatin A(AglA),透過 DMS-MaP seq 證實 AglA 會抑制核糖體的轉譯延長,並以分子嵌合(molecular docking)模擬出 AglA 和核糖體結合的結構,增進我們對 AglA 及核糖體轉譯抑制藥物的了解,有助於後續藥物的開發[6]。胺基酸供給對快速生長的癌細胞至關重要,例如精胺酸剝奪法(arginine deprivation)便是在精氨基琥珀酸合成酶(ASS1,  argininosuccinate synthase 1)發生缺陷或靜默的癌細胞中,藉由剝奪外源精氨酸減緩癌症進程[7]。一篇來自中國的研究發現分離自土壤放線菌(Saccharopolyspora spinosa)的 Spinosyn A(SPA)會結合並活化 ASS1,並抑制乳癌細胞生長。癌細胞再度表現 ASS1、不再仰賴外源胺基酸供給存活,是過往精氨酸剝奪法在癌症治療上的主要瓶頸。這項研究透過天然物促進 ASS1 活性,進而抑制嘧啶生成與癌細胞生長,也為抗癌藥物帶來新的方向[8]。

傳統上中藥傾向採用多成分多標靶的模式,而中藥成分及代謝物對於單一標靶是否有加成效果則較少被討論。中國團隊以人蔘皂苷(Ginsenoside)Rb1 及其代謝物的抗發炎活性為題,透過蛋白質交互作用及分子嵌合,發現人蔘皂苷會與 NLRP3 發炎體(inflammasome)作用,並以細胞實驗證實人蔘皂苷與其代謝物對於相同的 NLRP3 靶點也有協同作用,合併使用有更顯著的抗發炎效果[9]。

持續在全世界肆虐的 SARS-CoV-2 也是近期研究的重點,為了篩選出可能的治療藥物,南韓研究團隊從海洋天然物資料庫的近一萬五千個化合物中,透過物理化學特性及藥物動力學特性初步篩選,再由分子嵌合找出可與目標蛋白(3CLPro、PLPro 和 RdRp)形成適當鍵結的化合物,成功找出六個目標蛋白的候選抑制劑,展示了生物資訊在藥物開發的應用性[10]。

生物膜形成則是醫材及植入物感染和齲齒發展的主因之一,而透過研究生物膜形成能力強的轉糖鏈球菌變異株,發現了與生物膜生成相關的 muf 基因簇(gene cluster),並鑑定出主要幫助生物膜形成的次級代謝物:Mutanofactin-697,該基因簇可以做為未來齲齒治療藥物的目標[11]。

在天然物發展成為新藥的路上,用於確認化合物藥理機轉的各種實驗方法及思路都各具巧思,可以作為我們進行相關研究的參考。

圖二、天然物藥物開發過程的示意圖,在找出先導化合物(lead compound)後仍需確認作用機轉,以利結構優化及後續開發的進行。ADMET(absorption, distribution, metabolism, elimination, toxicity) 為藥物代謝動力學參數,用於評估給予藥物後的吸收代謝情形。
圖片來源:https://doi.org/10.18433/j3t60g

參考文獻:

  1. Newman, D. J., & Cragg, G. M. (2020). Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decades from 01/1981 to 09/2019. Journal of natural products, 83(3), 770–803. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.9b01285
  2. 六月主題:天然物的發現及藥物應用
  3. 109年國人死因統計結果
  4. 齊心協力對抗癌症:免疫療法與小分子天然物合作促進癌細胞凋亡?
  5. 小分子天然物可望為肝癌帶來一線曙光
  6. 具備抗癌藥物潛力的海綿天然物:AglA
  7. Chen, C. L., Hsu, S. C., Ann, D. K., Yen, Y., & Kung, H. J. (2021). Arginine Signaling and Cancer Metabolism. Cancers, 13(14), 3541. https://doi.org/10.3390/cancers13143541
  8. 天然物 SPA 透過調節代謝抑制乳癌細胞增生
  9. 多成分單標靶──中藥研究的新面向
  10. 分子模擬篩選出有望抑制 SARS-CoV-2 病毒複製的海洋天然物
  11. Mutanofactin-697:一種可促進牙齒侵蝕的細菌次級代謝物

關鍵字:天然物、Natural products 主題月、回顧月

撰文|葉國掄
審稿|黃云宣、陳品萱

 

About the author

葉 國掄

葉 國掄

熱愛拉麵與科學的陽明交大藥學系學生,先後打滾於iGEM、奈米劑型、天然物的實驗室,仍在尋找研究主題的路上。希望能在investigator與大家互相分享新知!

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