2021 年 6 月回顧：Natural Products 主題月

生物體具有複雜的酵素系統，可以產出目前難以人工合成的小分子化合物，因此天然物長期以來都是新藥發現的重要來源，也是許多現有藥物的前驅物或研發的範本，在目前 FDA 核准的藥物中，有超過三分之一是來自天然物及其衍生物［1］。而從化合物到真正證實功效的藥物，除了起初的純化分離及結構解析外，後續多要進一步確認藥理機轉、構效關係（SAR, structure-activity relationship），並經動物與人體試驗證實。我們在 2021 年六月，和大家分享了七篇有關天然物及其衍生之化合物在癌症治療、免疫調節、抑制病毒、生物膜形成等方面的研究，深入介紹這些團隊想探討的問題與結果［2］。

隨著科技進步，人類的壽命大幅延長與生活習慣的改變，癌症已成為多數國家的主要死亡原因，在台灣更是蟬聯國人十大死因榜首 39 年之久［3］。儘管臨床上已經有大量抗癌藥物可作選擇，仍然有許多病人遭遇治療反應不佳或癌症復發等困境，尋找抗癌藥物的腳步仍刻不容緩。

圖一、天然物治療的抗癌作用。天然物對於腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）的調節作用甚為多元，除了影響個體腸道的共生菌相，也會透過與免疫細胞的交互作用重塑 TME。目前癌症免疫療法的發展與應用方興未艾，進一步釐清天然物對於宿主免疫系統與共生菌相的作用，亦有利天然物在癌症治療上的應用。
圖片來源：https://doi.org/10.1007/s13659-020-00293-7

癌症免疫療法便是近年發展迅速且備受討論的新型療法之一，但仍有不少病人反應不佳或出現抗性。美國團隊發現分離自茄科酸漿屬植物的 Physachenolide C（PCC）及其類似物可抑制 BET（bromo and extraterminal domain）蛋白，藉此增加 Caspase-8 的表現進而強化細胞凋亡，還能增強 T 細胞的毒殺活性，有機會成為免疫療法的強力輔助［4］。而腫瘤轉移則會顯著降低晚期癌症病人的存活率，也是一大難題，芫花花苞中的雙萜類 Genkwadaphnin（GD）可以抑制參與膽固醇合成的 DHCR24 基因表現，減少膽固醇的生合成及脂質筏（lipid raft）的形成，並抑制肝癌細胞的生長與轉移，可望改善肝癌病人的存活率［5］。

海洋天然物也是天然物研究的重要來源，以約翰霍普金斯大學為首的團隊研究分離自海綿的溴化生物鹼 Agelastatin A（AglA），透過 DMS-MaP seq 證實 AglA 會抑制核糖體的轉譯延長，並以分子嵌合（molecular docking）模擬出 AglA 和核糖體結合的結構，增進我們對 AglA 及核糖體轉譯抑制藥物的了解，有助於後續藥物的開發［6］。胺基酸供給對快速生長的癌細胞至關重要，例如精胺酸剝奪法（arginine deprivation）便是在精氨基琥珀酸合成酶（ASS1, argininosuccinate synthase 1）發生缺陷或靜默的癌細胞中，藉由剝奪外源精氨酸減緩癌症進程［7］。一篇來自中國的研究發現分離自土壤放線菌（Saccharopolyspora spinosa）的 Spinosyn A（SPA）會結合並活化 ASS1，並抑制乳癌細胞生長。癌細胞再度表現 ASS1、不再仰賴外源胺基酸供給存活，是過往精氨酸剝奪法在癌症治療上的主要瓶頸。這項研究透過天然物促進 ASS1 活性，進而抑制嘧啶生成與癌細胞生長，也為抗癌藥物帶來新的方向［8］。

傳統上中藥傾向採用多成分多標靶的模式，而中藥成分及代謝物對於單一標靶是否有加成效果則較少被討論。中國團隊以人蔘皂苷（Ginsenoside）Rb1 及其代謝物的抗發炎活性為題，透過蛋白質交互作用及分子嵌合，發現人蔘皂苷會與 NLRP3 發炎體（inflammasome）作用，並以細胞實驗證實人蔘皂苷與其代謝物對於相同的 NLRP3 靶點也有協同作用，合併使用有更顯著的抗發炎效果［9］。

持續在全世界肆虐的 SARS-CoV-2 也是近期研究的重點，為了篩選出可能的治療藥物，南韓研究團隊從海洋天然物資料庫的近一萬五千個化合物中，透過物理化學特性及藥物動力學特性初步篩選，再由分子嵌合找出可與目標蛋白（3CLPro、PLPro 和 RdRp）形成適當鍵結的化合物，成功找出六個目標蛋白的候選抑制劑，展示了生物資訊在藥物開發的應用性［10］。

生物膜形成則是醫材及植入物感染和齲齒發展的主因之一，而透過研究生物膜形成能力強的轉糖鏈球菌變異株，發現了與生物膜生成相關的 muf 基因簇（gene cluster），並鑑定出主要幫助生物膜形成的次級代謝物：Mutanofactin-697，該基因簇可以做為未來齲齒治療藥物的目標［11］。

在天然物發展成為新藥的路上，用於確認化合物藥理機轉的各種實驗方法及思路都各具巧思，可以作為我們進行相關研究的參考。

圖二、天然物藥物開發過程的示意圖，在找出先導化合物（lead compound）後仍需確認作用機轉，以利結構優化及後續開發的進行。ADMET（absorption, distribution, metabolism, elimination, toxicity）為藥物代謝動力學參數，用於評估給予藥物後的吸收代謝情形。
圖片來源：https://doi.org/10.18433/j3t60g

參考文獻：