2021 年 7 月回顧：Nano-bio interface 主題月

Nano-bio interface 主要是在探討奈米材料和生物間的交互作用。在奈米材料與生物性介質（例如：蛋白質、細胞膜、胞器、或體液）接觸的介面，會有許多物理化學以及熱力學的變化，也包含分子間的動態變化 [1]，了解這些交互作用有助於奈米材料的發展與在生物體上的應用。讓我們來回顧去年七月的文章，了解奈米材料如何應用於生物醫學領域的研究吧！

奈米尺度下觀測細胞移動

細胞的移動、聚集與疾病息息相關，如癌細胞的轉移，因此若能從奈米尺度了解細胞如何感知外界環境及其移動機制，或許能發展出新的治療策略。細胞移動機制之一為藉由整合蛋白（integrin）和細胞基質（extracellular matrix）的交互作用形成點狀黏著（focal adhesion），感受微環境中的力學變化而移動，新加坡國立大學的研究團隊藉由奈米材料與顯微觀察，推測纖維母細胞的整合蛋白不論是否活化，都能叢集以形成點狀黏著，使細胞在極限環境下仍能保持靈活度 [2]。

除了整合蛋白，細胞也會藉由肌動蛋白（actin）在細胞基質中爬行，但現有的細胞培養技術只能讓科學家觀察到細胞在平面上的移動；因此，奧地利研究團隊製造出奈米尺寸的鋸齒表面觀察細胞移動，進而提出模型認為肌動蛋白（actin）因複雜地形環境受到的剪應力（shear force），而影響細胞在非平面環境下的爬行和遷移 [3]。此外，盤基網柄菌（Dictyostelium discoideum）的肌動蛋白聚合也是其移動的方法之一，且環境中的不對稱結構會影響其移動方向 [4]。

奈米尺度下的運輸作用

當針頭縮到奈米尺寸時，就稱為奈米柱陣列（nanoneedle），直覺上可能會認為奈米柱陣列是穿透細胞膜把分子送入細胞，但英國的科學家利用高解析度顯微鏡觀察，並發現奈米柱陣列並不會破壞細胞膜，其實是誘導細胞發生胞吞作用進而達到運輸目的 [5]，這項新發現提供了對細胞實驗操作的不同想法，也有應用於藥物輸送的潛力。

奈米尺度下捕捉細胞的電訊號

1991 年諾貝爾生理醫學獎由發展了箝膜記錄術（patch-clamp technique）的厄溫．內爾（Erwin Neher）和伯特．薩克曼（Bert Sakmann）獲得，箝膜記錄術透過電壓鉗與電流鉗對單一組織、細胞施以電流，並能記錄相關電訊，廣泛應用於電生理學研究。而 2022 年的今天，我們追求更小更靈敏、高通量、高生物相容性以及非侵入性的電生理紀錄方法。近年來研究人員已經開發出許多方式來偵測電生理訊號，例如：CMOS 奈米電極陣列 [6]、網狀超柔性電極 [7]、鏡相動作電位 [8]。

過去所開發出的奈米電極陣列，對於細胞內介面的訊息呈現沒有箝膜記錄術準確，但箝膜記錄術又無法同時紀錄來自大量的神經元訊號。由哈佛大學的研究團隊所開發出的電子晶片──CMOS （complementary metal-oxide-semiconductor, CMOS）奈米電極陣列，是一種結合互補式金屬氧化物半導體晶片與奈米鉑黑（platinum-black, PtB）電極所組成的電子晶片。它不僅可以提高電生理訊號的靈敏度，還可同時記錄來自上千個相聯的神經元的訊息，未來能應用在對神經性疾病與成癮作用的高通量藥物篩選 [6]。

目前只能利用離體電生理紀錄來觀測神經細胞的電訊號，然而體外研究很難觀測到神經元的彼此連結如何影響電訊號。因此，另一組來自哈佛大學的研究人員就使用一種環氧基聚合物材料──SU-8，開發出網狀超柔性電極，，此材料和腦組織的硬度相似，並且具有伸縮性。這篇研究成功長期量測活體視網膜神經細胞（rentinal ganglion cell, RGC）的電生理訊號，這項技術將來或也有機會應用到人類身上 [7]。

另一個由義大利研究團隊所開發的電生理紀錄方式為測量鏡相細胞的動作電位。順向槽（CIS-chamber）細胞動作電位的改變會促使電極導體產生電荷，而此電荷又會激發逆向槽（TRANS-chamber）的虛擬鏡像細胞產生相對應的鏡像動作電位（mirror action potential, MAP），因為是觀測虛擬鏡像細胞內帶電螢光染劑的空間分佈，因此並不會影響被量測細胞本身。這種不具侵入性和干擾性的記錄方式，有望提高藥物在臨床前體外及動物試驗的準確性，進而提高將來進入臨床試驗的成功性 [8]。

新興奈米材料應用於再生醫學

當今所開發的奈米材料不僅有生物相容性，還具備接收電流訊號，以及可以感受微環境的變化而改變導電率的特性。由哈佛大學研究團隊所開發的神經探針（neural probe），探針的金屬記錄電極和連接器類似錐體神經的細胞體和軸突，而探針的材質則類似髓鞘，因此探針本身不只具備高生物相容性，還可以長期紀錄單一神經細胞的電訊號。此外，探針的高生物相容性還能促進神經祖細胞的遷移和附著，達到神經新生與快速修復組織的效果 [9]。

來自義大利的研究團隊則是利用 PEDOT:PSS 結合微流道做出一種仿化學突觸的裝置。 PEDOT:PSS 是一種有機聚合物的半導體奈米材料，當 PEDOT:PSS 接觸神經傳遞物—多巴胺時會發生氧化還原反應，而產生的微電流則會改變微流道的電導。這樣的機制很類似化學突觸具有記憶或是學習的功能。未來若有開發出更小的半導體元件並可與特定神經元連結，就可實現神經細胞網路與硬體電路的結合 [10]。

來自芝加哥大學的研究團隊，則是希望利用細胞外電刺激（extracellular electrical stimulation）來活化神經細胞，但是這樣的刺激會使細胞內溫度上升，而對細胞造成傷害。因此，他們研發出一種同軸的半導體矽奈米線（coaxial silicon nanowires），其內核與外殼結構具有不同的電性。受雷射激發後，電荷載流子（charge carrier）在奈米線的結構中發生空間分布上的變化，進而產生微電流，就可以使細胞產生動作電位 [11]。

隨著奈米材料與顯微技術發展，微觀視野的基礎研究與奈米等級的生醫應用持續蓬勃發展，尤其是奈米生物介面的各項研究，不僅提供對細胞生理、移動、環境感知等的機制解析，也為人機界面、治療策略與藥物輸送等帶來更多可能性。