2021 年 8 月回顧：Oncogenesis 主題月

癌症近十年來一直是國人死因之首，約占總死亡人數的三成 [1]。因應龐大的醫療需求，陸續也有許多癌症用藥的研發與上市。然而，即便已投入相當多的成本，由於癌症本身變異性太高，目前的治療仍有許多力有未逮之處。因此，對於癌化（oncogenesis）的根本機制，我們需要有更全面的了解，以作為研發新療法的基石。以下將分成幾個不同的層面，討論腫瘤的特性與可能的治療方式。

一、細胞週期

細胞週期涵括細胞生長與分裂，過程中需有嚴格調控，癌細胞的生長也因此與細胞週期調控失靈息息相關 [2]。在腎臟髓質癌的基因體與轉錄體學研究中發現許多癌化特徵，其中便包含細胞週期的失調，使癌細胞不正常增生 [3]；在多種癌細胞中發現凋亡蛋白酶 8（caspase 8）有較高的含量，它能使調控 G2/M 細胞週期檢查點的重要蛋白 p53 失去活性，讓癌細胞得以進行不正常增生 [4]；而小細胞肺癌中透過抑制一個細胞週期調控者 CDK7（cyclin-dependent kinase 7）能有效將癌細胞停在 G1 期，抑制細胞生長 [5]。

二、細胞凋亡（apoptosis）

當細胞感受到環境壓力，或是內部不正常的複製、氧化壓力，便可能引發細胞凋亡而走向死亡。參與此過程中一個重要的蛋白便是凋亡蛋白酶 8，而癌細胞中含有較多的凋亡蛋白酶 8 能讓細胞對於基因毒性（genotoxicity）有較高的抵抗力，使細胞凋亡較不易發生 [4]。此外，在病毒造成細胞癌化的過程之中，細胞凋亡的調控也扮演著重要的角色。例如在人類皰疹病毒感染 B 淋巴球時，凋亡蛋白酶的含量會受到病毒誘導而產生變化，經過一系列蛋白質交互作用，導致 DNA 複製檢查點失去調節作用，進而使 DNA 複製持續進行，細胞便能不斷生長並癌化 [6]。

三、腫瘤轉移

當腫瘤從原發位置移動到身體其它部位時，便是轉移的現象，而轉移的癌症不僅較難治療，病人死亡率也極高。上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）被認為與癌細胞轉移相關，它指的是細胞從表皮的型態，轉為較有遷徙與侵襲能力，並具有幹細胞的特徵。E-鈣黏蛋白（E-cadherin）在上皮間質轉化的過程中是個重要角色，它讓上皮細胞與組織有緊密的連結，因此過去認為癌細胞藉由減少 E-鈣黏蛋白表現，以獲得較佳的遷徙與侵襲能力。然而，研究卻發現多種乳癌細胞模型高度表現 E-鈣黏蛋白，表示其對於癌細胞仍是必要的。儘管目前的研究仍在持續釐清 EMT 的過程，對於 E-鈣黏蛋白在癌細胞中的角色也依然存有爭議，但 E-鈣黏蛋白的調控或許會是癌細胞擴散的關鍵之一 [7]。

四、訊息傳遞路徑

細胞會透過不同訊息傳遞路徑的調控來維持細胞的基本功能，當訊息傳遞路徑的調節失控時，便可能導致細胞的癌化 [8]。舉例來說，KRAS 是一個位於細胞膜上的蛋白質，它可以接收上游許多生長因子受體的訊號，並持續活化下游訊息傳遞路徑。這一串的訊息傳遞與細胞生長的調控相關；若是 KRAS 發生突變，可能使細胞生長失調，在多種癌症中也發現了 KRAS 的突變。許多針對 KRAS 突變進行治療的藥物陸續在研發中，第一個針對 KRAS 突變的癌症標靶藥物亦在 2021 年獲得美國 FDA 核可上市 [9]。

五、免疫

2018 年的諾貝爾生理醫學獎頒給了免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade）療法 [10]，透過阻斷免疫細胞上的抑制性蛋白，使免疫細胞得以發揮抗腫瘤的作用。這項療法突破了以往化療的方式，為癌症治療帶來新契機。目前已有利用 PD-1 這個免疫檢查點的抑制劑作為治療小細胞肺癌的藥物，然而，在臨床上卻觀察到成效有限。由於腫瘤微環境的狀態遠比我們所想的複雜許多，單純只透過抑制免疫檢查點已不足以對抗癌症，必須結合其它的方式才能達到更好的療效。

舉例來說，透過前面提過的 CDK7 的抑制劑，能召集 T 細胞及樹突細胞到癌細胞周圍，並誘發 CD8+ T 細胞活化，進一步啟動對抗癌細胞的免疫反應；CDK7 抑制劑併用現有的 anti-PD-1 療法，也能達到更佳的治療效果 [5]。在肝細胞癌中，發現 T 細胞的毒殺功能下降，使得免疫檢查點的療效不如預期。透過多體學分析與實驗驗證，發現這是由於甲硫胺酸（methionine）回收路徑的中間產物抑制 T 細胞的分化 [11]。因此，若能藉由調控甲硫胺酸回收路徑恢復 T 細胞毒殺功能，或許能作為對抗肝細胞癌的新策略。

癌細胞與免疫系統的交互作用複雜，亦有研究提出 DNA 偵測機制（DNA sensing）也會跟免疫系統是否能正常發揮功能有關。透過啟動下游的路徑，CD8+ T 細胞能浸潤到癌細胞周圍，才能發揮免疫治療的功效 [12]。

腫瘤的特性。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.02.024

除了上述五大層面之外，近年來也有許多研究探討癌細胞的抗藥性問題。目前癌症治療的方法之一為化療，主要透過造成細胞的 DNA 損傷，使細胞走向凋亡。然而，卻有部分的癌細胞有相對應的策略，發展出抗凋亡路徑，進而產生抗藥性並繼續生長。因此，探討癌細胞如何產生抗藥性也成了科學家的研究目標。DUSP16 蛋白在對於化療藥較有抗性的鼻咽癌細胞株中含量較高，若能在給予化療藥的同時併用 DUSP16 的抑制劑，或許會是個克服癌細胞抗藥性的方法 [13]。

癌症一直是研究上的熱門主題，透過對於腫瘤生態更深入的了解，找到有潛力的突破點，並結合現有療法，或許更能對症下藥，解決目前醫療上的困境。

參考文獻：