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#NEWS 無合成分裂:在斑馬魚身上新發現的細胞分裂模式

眾所週知的教科書版細胞分裂模式包含有絲分裂和減數分裂兩種。在有絲分裂中,原先二倍體的細胞會先將自身遺傳物質複製成兩倍,接著再進行分裂,過程中,遺傳物質各自平均分配到兩個細胞中,使新生的兩個細胞皆和原先細胞擁有相同的遺傳物質含量;至於減數分裂,原先二倍體的細胞也會先將自身遺傳物質複製成兩倍,接著再進行兩次細胞分裂,形成四個子細胞,使每個子細胞含有原先一半的遺傳物質。

透過斑馬魚的實驗,中研院陳振輝助研究員團隊發現一種新穎的細胞增殖模式:無合成分裂(Asynthetic fission) [1],發表於 Nature 期刊。不同於有絲分裂和減數分裂,無合成分裂並不會進行遺傳物質的複製,而是原細胞直接進行分裂,致使分裂後兩邊的遺傳物質皆不完整,不但含量可能不一樣,在分裂過程,遺傳物質也可能被遺漏在兩細胞之外,甚至在細胞分裂後,兩個子細胞也有機會再融合回復成原先的單一細胞,因此本次研究的目的即在瞭解如此與眾不同的細胞增殖模式。

為了方便實驗觀察與監測表皮細胞(superficial epithelial cells)形狀和大小的變化,團隊研發出皮膚細胞條碼系統(skin cell barcoding system)──palmskin,追蹤斑馬魚表皮細胞的動態變化。Palmskin 以 Brainbow [2] 的多色彩遺傳標記方法為基礎,利用雙重調控的 Cre-lox 重組系統,透過帶有組蛋白(histone)標記的 BFP2 作為基因表現的辨別依據,再加上隨機表現紅、黃、青色螢光蛋白的組合,進而產生近六十種顏色的細胞膜,每個細胞都有單一且與相鄰細胞不同的顏色。每個表皮細胞的顏色至少能維持九天,並可清楚呈現細胞的大小和界線,人類的肉眼甚至可以直接觀察到相鄰細胞間微小的交錯突起(圖一)。

圖一、斑馬魚幼魚在受精後第八天的 palmskin,呈現出五顏六色的細胞樣態。(圖片來源:https://doi.org/10.1038/s41586-022-04641-0

團隊觀察受精後第八天和第十天的斑馬魚幼魚,發現在這短短的兩天之內,幼魚不但在體長和體表面積呈現快速的成長,表皮細胞的數量也增加 21%。由於在第十天的時候,相鄰的細胞比第八天的時候有更高的機率呈現相同的顏色,因此團隊推測這群細胞是以複製(clonal)的模式來分裂,此外,這些帶有螢光標記的表皮細胞會隨著時間逐漸脫落,最終不會存留超過受精後二十一天,推測這種表皮細胞的增殖方式只是一種暫時性的策略。

經由每十五分鐘一次的縮時攝影,團隊觀察到在斑馬魚幼魚身體表面,有許多活躍於分裂增殖的表皮細胞,大多沿著長軸分裂,且產生的細胞比較圓潤,這可能和應力鬆弛(stress relaxation)有關係。斑馬魚幼魚單一個表皮細胞最多會分裂兩次,產生四個子細胞;除了會直接進行分裂,實驗過程中,影像也捕捉到分裂後的表皮細胞,偶爾會逆轉這個分裂的過程,重新融合形成雙核表皮細胞。實驗過程也驗證此種分裂模式幾乎沒有遺傳物質的複製,不同於有絲分裂或減數分裂,無合成分裂模式較易產生錯誤,其子細胞的遺傳物質含量會隨著分裂的次數增加而越來越少。

斑馬魚的成長速率在受精後第十四天達到巔峰,這也恰巧是無合成分裂產生頻率最高的時刻,團隊因而推測此分裂模式是為了因應快速成長的需求而存在,以簡易而有效率的模式,單純縮減母細胞的體積,來產生足夠覆蓋身體表面的表皮細胞。且無合成分裂會根據對表皮細胞分裂的需求進行調整,有大量表皮細胞需求的部位,會產生較多的細胞數量,再次印證了團隊的推論。

那麼無合成分裂的調控機制可能為何呢?首先的猜想為與張力相關,觀察發現皮膚的張力(tension)和表皮細胞分裂的程度呈現正相關,團隊因此進一步聯想到由張力調控的離子通道蛋白,如去年諾貝爾獎生醫化學獎表彰的發現: Piezo1 ,初步實驗顯示,當 Piezo1 活性被抑制時,無合成分裂發生頻率降低,反之當其被活化時,無合成分裂發生頻率上升,然而細部機制仍有待驗證。

本研究一大發現為不同以往所知的細胞分裂方式,雖然透過無合成分裂這些新生的細胞並不會在身上停留太久,因此不會對生物體產生危害,但也有更多值得繼續研究的議題,如,究竟無合成分裂模式為何得以持續進行,不會被細胞週期的檢查點(checkpoints)所發覺,及其調控機制、是否影響表皮組織的屏障功能等,都有待進一步研究釐清。

延伸參考|Nature video: A new kind of cell division

Main Article:

Chan, K.Y., Yan, CC.S., Roan, HY. et al. Skin cells undergo asynthetic fission to expand body surfaces in zebrafish. Nature 605, 119–125 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04641-0

參考文獻:

[1] Chan, K.Y., Yan, CC.S., Roan, HY. et al. Skin cells undergo asynthetic fission to expand body surfaces in zebrafish. Nature 605, 119–125 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04641-0
[2] Livet, J., Weissman, T. A., Kang, H., Draft, R. W., Lu, J., Bennis, R. A., Sanes, J. R., & Lichtman, J. W. (2007). Transgenic strategies for combinatorial expression of fluorescent proteins in the nervous system. Nature, 450(7166), 56–62. https://doi.org/10.1038/nature06293

 

關鍵字:細胞分裂、斑馬魚、表皮細胞

撰文|楊芯霈
審稿|洪維謙、陳品萱、黃云宣

 

About the author

楊 芯霈

楊 芯霈

國立陽明交通大學醫學系 aka 台北榮民總醫院小小實習醫學生
HMIL Hackathon 2019生醫新創黑客松第一名
2020 iGEM NYMU-Taipei 金牌
教育部生醫產業與新農業創新創業競賽金獎
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