眾所週知的教科書版細胞分裂模式包含有絲分裂和減數分裂兩種。在有絲分裂中，原先二倍體的細胞會先將自身遺傳物質複製成兩倍，接著再進行分裂，過程中，遺傳物質各自平均分配到兩個細胞中，使新生的兩個細胞皆和原先細胞擁有相同的遺傳物質含量；至於減數分裂，原先二倍體的細胞也會先將自身遺傳物質複製成兩倍，接著再進行兩次細胞分裂，形成四個子細胞，使每個子細胞含有原先一半的遺傳物質。
透過斑馬魚的實驗，中研院陳振輝助研究員團隊發現一種新穎的細胞增殖模式：無合成分裂（Asynthetic fission） [1]，發表於 Nature 期刊。不同於有絲分裂和減數分裂，無合成分裂並不會進行遺傳物質的複製，而是原細胞直接進行分裂，致使分裂後兩邊的遺傳物質皆不完整，不但含量可能不一樣，在分裂過程，遺傳物質也可能被遺漏在兩細胞之外，甚至在細胞分裂後，兩個子細胞也有機會再融合回復成原先的單一細胞，因此本次研究的目的即在瞭解如此與眾不同的細胞增殖模式。
為了方便實驗觀察與監測表皮細胞（superficial epithelial cells）形狀和大小的變化，團隊研發出皮膚細胞條碼系統（skin cell barcoding system）──palmskin，追蹤斑馬魚表皮細胞的動態變化。Palmskin 是以 Brainbow [2] 的多色彩遺傳標記方法為基礎，利用雙重調控的 Cre-lox 重組系統，透過帶有組蛋白（histone）標記的 BFP2 作為基因表現的辨別依據，再加上隨機表現紅、黃、青色螢光蛋白的組合，進而產生近六十種顏色的細胞膜，每個細胞都有單一且與相鄰細胞不同的顏色。每個表皮細胞的顏能維持九天，並可清楚呈現細胞的大小和界線，人類的肉眼甚至可以直接觀察到相鄰細胞間微小的交錯突起（圖一）。
圖一、斑馬魚幼魚在受精後第八天的 palmskin，呈現出五顏六色的細胞樣態。（圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04641-0）
團隊觀察受精後第八天和第十天的斑馬魚幼魚，發現在這短短的兩天之內，幼魚不但在體長和體表面積呈現快速的成長，表皮細胞的數量也增加 21%。由於在第十天的時候，相鄰的細胞比第八天的時候有更高的機率呈現相同的顏色，因此團隊推測這群細胞是以複製（clonal）的模式來分裂，此外，這些帶有螢光標記的表皮細胞會隨著時間逐漸脫落，最終不會存留超過受精後二十一天，推測這種表皮細胞的增殖方式只是一種暫時性的策略。
經由每十五分鐘一次的縮時攝影，團隊觀察到在斑馬魚幼魚身體表面，有許多活躍於分裂增殖的表皮細胞，大多沿著長軸分裂，且產生的細胞比較圓潤，這可能和應力鬆弛（stress relaxation）有關係。斑馬魚幼魚單一個表皮細胞最多會分裂兩次，產生四個子細胞；除了會直接進行分裂，實驗過程中，影像也捕捉到分裂後的表皮細胞，偶爾會逆轉這個分裂的過程，重新融合形成雙核表皮細胞。實驗過程也驗證此種分裂模式幾乎沒有遺傳物質的複製，不同於有絲分裂或減數分裂，無合成分裂模式較易產生錯誤，其子細胞的遺傳物質含量會隨著分裂的次數增加而越來越少。
斑馬魚的成長速率在受精後第十四天達到巔峰，這也恰巧是無合成分裂產生頻率最高的時刻，團隊因而推測此分裂模式是為了因應快速成長的需求而存在，以簡易而有效率的模式，單純縮減母細胞的體積，來產生足夠覆蓋身體表面的表皮細胞。且無合成分裂會根據對表皮細胞分裂的需求進行調整，有大量表皮細胞需求的部位，會產生較多的細胞數量，再次印證了團隊的推論。
那麼無合成分裂的調控機制可能為何呢？首先的猜想為與張力相關，觀察發現皮膚的張力（tension）和表皮細胞分裂的程度呈現正相關，團隊因此進一步聯想到由張力調控的離子通道蛋白，如去年諾貝爾獎生醫化學獎表彰的發現： Piezo1 ，初步實驗顯示，當 Piezo1 活性被抑制時，無合成分裂發生頻率降低，反之當其被活化時，無合成分裂發生頻率上升，然而細部機制仍有待驗證。
本研究一大發現為不同以往所知的細胞分裂方式，雖然透過無合成分裂這些新生的細胞並不會在身上停留太久，因此不會對生物體產生危害，但也有更多值得繼續研究的議題，如，究竟無合成分裂模式為何得以持進行，不會細週的檢查點（checkpoints）所發覺，及其調控機制、是否影響表皮組織的屏障功能等，都有待進一步研究釐清。
延伸參考｜Nature video: A new kind of cell division
Main Article:
Chan, K.Y., Yan, CC.S., Roan, HY. et al. Skin cells undergo asynthetic fission to expand body surfaces in zebrafish. Nature 605, 119–125 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04641-0
參考文獻：
[1] Chan, K.Y., Yan, CC.S., Roan, HY. et al. Skin cells undergo asynthetic fission to expand body surfaces in zebrafish. Nature 605, 119–125 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04641-0
[2] Livet, J., Weissman, T. A., Kang, H., Draft, R. W., Lu, J., Bennis, R. A., Sanes, J. R., & Lichtman, J. W. (2007). Transgenic strategies for combinatorial expression of fluorescent proteins in the nervous system. Nature, 450(7166), 56–62. https://doi.org/10.1038/nature06293
關鍵字：細胞分裂、斑馬魚、表皮細胞
撰文｜楊芯霈
審稿｜洪維謙、陳品萱、黃云宣
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