大腦內建的液體分離器與免疫屏障—第四層腦膜SLYM

近年來，清潔工具中出現了一種「淨汙分離」的拖把設計，可將淨水與汙水透過拖把內外桶進行分隔，以達到有效清潔拖把的目的。今（2023）年一月初在 Science 發表了一篇重磅研究，原來大腦也內建一層類似淨汙分離器的構造 [1]。

以往所知的腦膜分成三層，由外至內分別是硬腦膜（dura mater）、蛛網膜（arachnoid mater）與軟腦膜（pia mater）（圖一），而這篇研究發現一層前所未知的構造— 第四層腦膜，雖然此構造主要由微薄的間皮細胞（mesothelium）構成，但身兼多職，除了引導腦脊髓液的流動之外，也提供物理性保護以及免疫屏障的功能。

羅徹斯特大學的神經科學家 Dr. Maiken Nedergaard 於 2012 年發表了大腦的清潔廢物系統 — 膠淋巴系統（glymphatic system）[2]，這套系統透過腦脊髓液，將大腦的代謝廢物與有害物質引流出大腦。腦脊髓液由脈絡叢（choroid plexus）製造出來後，會在腦室之間流動，經第四腦室 [註1] 的孔洞流出，隨後進入蛛網膜下方的空腔 — 蛛網膜下腔（subarachnoid space）。在此處，乾淨且攜帶養分的腦脊髓液將藉由膠淋巴系統進入腦實質組織，以利與腦間質液進行物質交換；另一方面，攜帶廢物的腦脊髓液也會沿著靜脈旁的間隙流回蛛網膜下腔，隨後再由靜脈或腦膜淋巴系統回收。然而，大腦如何在蛛網膜下腔這個腦脊髓液匯集之處，有效分隔淨水與汙水仍為未解之謎，因此，Dr. Maiken Nedergaard 與哥本哈根大學的神經解剖學家 Dr. Kjeld Møllgård 團隊合作，探討了腦脊髓液流動的機制。

延伸閱讀｜晝夜節律調控大腦清除廢物的機制

進行大腦與腦膜研究時，傳統方法會將頭骨與大腦分離，然而研究團隊這次採取與傳統相異的方法：將小鼠的全腦、腦膜連同外層的頭骨及頭部的器官一起進行切片，因此得以保存從皮膚到大腦的完整構造，進而在腦膜層中觀察到一層由間皮細胞構成的膜狀結構，其表現淋巴細胞特有的部分標記（如Prox-1），然而此層膜的表現型（phenotype）卻與另外三層已知的腦膜不同，因此確立此間皮細胞層為第四層腦膜。由於此層膜位於蛛網膜下腔，故團隊將之命名為蛛網膜下類淋巴膜（subarachnoid lymphatic-like membrane），簡稱 SLYM。在人類的腦部切片，也可觀察到 SLYM 的存在。

SLYM 的存在，將蛛網膜下腔次分為內外兩個腔室，為了進一步探討 SLYM 是否能有效分隔內外腔室內的物質，研究團隊將不同分子量大小的螢光染劑分別注射至蛛網膜下的外腔與內腔。結果顯示，在正常老鼠的腦中，注射於外腔的染劑只會在外腔被偵測到，並不會跑到內腔中，反之亦然；然而在腦膜破損的老鼠中，於雙側腔室均可測得染劑。故可得知，SLYM 構成蛛網膜下內外腔的屏障，使蛛網膜下內外腔的液體與溶質不會互相汙染（圖二）。

由於間皮細胞在周邊形成包裹器官的膜，例如胸膜與腹膜，其作用宛如潤滑劑，使器官獲得良好的保護，另外間皮細胞層還扮演免疫屏障的角色。因此，研究團隊想了解 SLYM 對大腦而言，是否也同樣具備免疫屏障的特性。免疫螢光染色結果顯示，在 SLYM 中，部分細胞屬於免疫細胞，而急性發炎與老化會增加 SLYM 中的免疫細胞數量（圖三）。因此研究團隊推測，SLYM 若發生物理性破損，在大腦發炎的情況下，可能使免疫細胞直接進入大腦，造成更劇烈的發炎反應。 

綜合全篇實驗結果，第四層腦膜 SLYM 的發現使神經解剖學與神經免疫學領域取得突破性斬獲，SLYM 將蛛網膜下腔分為內外兩個獨立的次腔室，並限制位於兩者之間的液體與物質互相交換（圖四）。研究團隊推測，大腦可能透過此方法，分別引導位於內腔的腦脊髓液流入腦實質組織，以及將外腔的腦脊髓液引流出中樞神經系統。然而，腦脊髓液如何被分別導入蛛網膜下內外腔則有待後續深入研究。此外，由於 SLYM 具有免疫屏障的特性，因此可能與中樞神經的免疫功能有關。例如當創傷性腦損傷造成 SLYM 破損時，可能使顱骨骨髓中的免疫細胞 [3] 直接進入大腦中。因此未來可朝 SLYM 在中樞神經發炎性疾病中扮演的角色，如上述提及的創傷性腦損傷、多發性硬化症等疾病進行研究。

延伸閱讀｜大腦的專屬新訓中心–頭骨骨髓供給腦膜中的髓系細胞

註1：第四腦室是一個充滿腦脊液的腔隙結構，位於腦橋和延髓（腦幹）的背側和小腦的腹側。上接大腦導水管，下端以側孔與蛛網膜下腔相通。

Main Article: 

Møllgård, K., Beinlich, F. R., Kusk, P., Miyakoshi, L. M., Delle, C., Plá, V., Hauglund, N. L., Esmail, T., Rasmussen, M. K., Gomolka, R. S., Mori, Y., & Nedergaard, M. (2023). A mesothelium divides the subarachnoid space into functional compartments. Science, 379(6627), 84-88. https://doi.org/10.1126/science.adc8810

參考文獻

1. Møllgård, K., Beinlich, F. R., Kusk, P., Miyakoshi, L. M., Delle, C., Plá, V., Hauglund, N. L., Esmail, T., Rasmussen, M. K., Gomolka, R. S., Mori, Y., & Nedergaard, M. (2023). A mesothelium divides the subarachnoid space into functional compartments. Science, 379(6627), 84-88. https://doi.org/10.1126/science.adc8810
2. Iliff, J. J., Wang, M., Liao, Y., Plogg, B. A., Peng, W., Gundersen, G. A., Benveniste, H., Vates, G. E., Deane, R., Goldman, S. A., Nagelhus, E. A., & Nedergaard, M. (2012). A Paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Science Translational Medicine, 4(147). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003748
3. Cugurra, A., Mamuladze, T., Rustenhoven, J., Dykstra, T., Beroshvili, G., Greenberg, Z. J., Baker, W., Papadopoulos, Z., Drieu, A., Blackburn, S., Kanamori, M., Brioschi, S., Herz, J., Schuettpelz, L. G., Colonna, M., Smirnov, I., & Kipnis, J. (2021). Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma. Science, 373(6553). https://doi.org/10.1126/science.abf7844

撰文｜劉姿婷
審稿｜蕭皓文、陳恩浩