2022 年 5 月回顧：Membrane Biology 主題月

談到細胞膜，這時映入腦海的畫面是那包覆在各式各樣產品外的包裝膜，抑或是3C產品的保護貼膜，看似不起眼的細胞膜如同一片汪洋大海，即使外在環境瞬息萬變，仍然提供一個穩定的內部環境，讓複雜的化學反應得以運作，使細胞得以孕育豐富的生命現象。細胞膜擔負了保護者及細胞內外溝通、傳訊、篩選種種不同重要的功能及角色。近年來由於研究技術的精進，讓我們得以揭開細其上的蛋白質與胞內環境交互作用的機制，甚至能更深入探討許多疾病（如:阿茲海默症、感染性疾病、瓣膜鈣化等）和細胞膜異常的相關性，去年五月的主題中我們提及了膜損傷與疾病的關聯、用以研究細胞膜與周遭環境交互作用的方法及治療的對策，接著就讓我們來回顧這片神秘海洋中的奧妙。

細胞膜的研究法

在一篇德國的研究中，研究團隊利用肌凝蛋白建立一個用於拖動脂質奈米管（lipid nanotube）的體外移動試驗（in vitro motility assay）微型平台，來探討在巨型單層囊泡（giant unilamellar vesicles， GUVs）及活細胞模式下用於拖動脂質奈米管並觀察不同類型細胞的動態行為 [1]。在另一篇瑞典的研究中開發的細膜研究法為 NanoDeep（全名：nanoscale deciphering of membrane protein nanodomains），此方法透過 DNA 定序辨認膜蛋白在奈米級下的空間分布，用以探究細胞訊息傳遞途徑中受體的蛋白質奈米環境（protein nanoenvironment）。過程中由一 DNA 奈米組裝分子（DNA nanoassembly）—NanoComb經目標蛋白的結合、配對及混成作用（hybridization)，和目標序列相接，而後透過聚合酶與限制酶的作用取得雙股DNA片段，以次世代定序法（next-generation sequencing，NGS）得到目標蛋白周邊微環境的資訊 [2]。

RNA與脂質的交互作用

核酶（Ribozyme）是具酵素活性的RNA，相當容易被分解。脂質在水溶液中會自發地聚集形成雙層膜，當脂質膜包圍 RNA時，可成為適合核酶反應場所，此質了為細胞與外界的分隔，同時有利於 RNA 和其他物質進行反應。過去研究指出細胞膜上的脂筏（lipid rafts）具有更加整齊排列的脂質，可形成比凝膠相（gel-phase）脂質更穩固的結構，因此增強了與 RNA 結合的親和力，而脂筏和 RNA 的交互作用可幫助癌細胞將微小 RNA（microRNA，miRNA）選擇性包裹進入脂質外泌體（exosome），被外泌體包裹的miRNA可從種癌細胞釋出，影響免疫細胞的功能。德國的研究團隊發現 RNA 與脂質膜的結合，能夠增加膜上局部 RNA 受質濃度，進而影響接合兩段 RNA 的 R3C 連接酶核酶酵素活性。研究團隊發現透過修飾 RNA核酸鹼基序列及結構，能調控 RNA─脂質複合體的結合強度，進而影響核酶的反應活性，研究結果對於未來 RNA 小分子藥物的研發，調控其在細胞內的活性具有重要的影響 [3]。

幹細胞分化與膜黏性

先前的研究顯示間葉幹細胞（mesenchymal stem cells，簡稱MSC）分化成多種細胞的過程中，細胞膜的組成與性質是決定 MSC 將會分化為何種細胞的重要因素。Dr. Kuimova 的團隊合成出一種能直接測量細胞膜黏度的工具—BODIPY 1，以非破壞性的方式，探討 MSC 在分化過程中膜黏度的變化，研究發現分化後的 MSC 相較於未分化者有較低的細胞膜黏度，而這樣的黏度改變可能是由於各類脂質與脂肪酸組成的變化 [4]。

細胞膜的流動性與癌症藥物遞送

現有許多研究致力於治療藥物的送，年來多研證實微脂體中的脂質成分也可以作為提高目標專一性的方法之一。法國里昂第一大學的研究團隊注意到癌細胞隨著轉移侵襲性升高，細胞膜脂質不飽和度與流動性皆會升高，並且微脂體抑制癌細胞的能力可能與細胞膜的流動性有關，針對流動性研究，他們使用不同不飽和程度的磷脂質與可促進微脂體和細胞膜融合的脂質 DOPE（1,2-dioleoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine）共同製成微脂體，發現越長的脂質鏈及越高的不飽和程度會展現越高的流動性，針對微脂體的流動性與他們對癌細胞選擇性的部分，在非癌細胞株中，以流動性最低的 DSPC 微脂體進入細胞的比例最高，而癌細胞株中則是流動性高的微脂體進入比例較高，且侵襲性越強的細胞，偏好吸收的微脂體流動性越高 [5]。

細胞的損傷及治療

細胞膜可能因為生理因素、病原體或異常折疊的蛋白質而引起一定程度的損傷，進而造成身體功能的異常。心臟瓣膜長期在血液的衝擊下易受損，瓣膜中含量最高的瓣膜間質細胞（valve interstitial cells，VIC）會改變特性，若修復機制不健全，便會發展成纖維鈣化，進而導致瓣膜功能異常，該篇研究結果顯示 MG53 蛋白會在細胞膜受損時聚集在損傷處，降低由 TGF-β 誘導纖維化的訊息傳遞途徑，因此該研究團隊認為 MG53 能促進 VIC 細胞膜修復，並防止細胞走向與瓣膜性心臟病有關的纖維鈣化途徑，為瓣膜修復提供了可能的治療方向 [6]。另外，在一篇結核桿菌感染的研究中，指出細胞膜損傷是發炎小體（inflammasome）活化的誘導因子，結核桿菌可以直接破壞細胞膜以啟動 NLRP3 發炎小體，造細胞焦（pyroptosis），也能在原先的宿主細胞死亡後繼續擴散，入侵鄰近細胞，造成更大範圍的感染 [7]。有趣的是，神經退化疾病和膜受損也有關聯，一篇阿茲海默症的研究中，發現 Aβ42 寡聚物易使細胞膜形成離子通道（ion channel），促使細胞鈣離子體內失衡，並且發現 Aβ42 寡聚物能使人造脂雙層膜形成跨膜般的孔洞 [8]。

結語

去年五月關於細胞膜各式各樣的小新聞提到了諸多生理及病理現象都和細胞膜與環境的交互作用息息相關（圖一），期望在未來的研究中人類得以更深入的探索這片大海，並能對醫學治療對策有所貢獻或許也能了解生命起源。