近年來，多項研究證據指出 STAT3( signal transducer and activator of transcription 3 ) 參與在多種傳訊途徑中而且和癌細胞的惡化及免疫系統的侵犯有關，途徑中許多過度表現的生長因子及細胞激素會磷酸化活化 STAT3 並影響基因的轉錄，進而抑制細胞凋亡促使腫瘤細胞能增生、轉移[1]。
過去研究曾指出 STAT3 的抑制劑能殺死周邊的癌細胞，但是對顱內的癌細胞卻無效，表示 STAT3 的抑制劑很可能和許多小分子藥物一樣，無法穿越血腦屏障的保護[2]。為了克服血腦屏障，許多團隊試圖使用奈米粒子進行藥物遞送，然而這些人工合成的奈米粒大多容易累積在肝臟和脾臟，並且穿越血腦屏障的能力不佳[3]。因此，研究團隊受生物體內的奈米粒子的啟發，設計了可針對膠質母細胞瘤（Glioblastoma， GBM）的合成蛋白質奈米顆粒（synthetic protein nanoparticle，SPNP），其中使用了人類血清白蛋白（Human Serum Albumin，HSA）[註解1]、寡乙二醇（oligoethylene glycol，OEG） ，並負載了可幫助穿透血腦屏障的細胞穿透胜肽 iRGD 以及針對 STAT3 的 siRNA 。為了初步驗證 SPNP 奈米粒的有效性，研究團隊將不同奈米粒與膠質瘤共培養 30 分鐘後計算癌細胞吸收 SPNPs 的數量，發現具有 iRGD 的奈米粒子被吸收的數量增加了五倍，並且在西方墨點實驗中也證實 SPNPs 能有效抑制 STAT3 的表現（圖一）。
[註解1] 選擇白蛋白作為主要材料是因為白蛋白是已在臨床上使用的成分，對其特性較熟悉且生物相容性高。
圖一、（A）將奈米粒與膠質瘤細胞共培養後具有 iRGD 的 SPNPs 被吸收數量明顯較多（B）以西方墨點法分析，證實 SPNPs 能更有效抑制 STAT3 的表現。 圖片來源： https://doi.org/10.1038/s41467-020-19225-7
接著，為了探討 SPNPs 的是否能有效的被輸送至腦部的腫瘤，研究團隊使用與人類 GBM 具相似病理組織特性的 GL26 小鼠作為實驗模型，在植入腫瘤植入後，透過尾靜脈注射將 SPNPs 注入小鼠體內，以分析奈米粒子在體內的分布。結果顯示 SPNPs 有較高比例分布在腦部，並且有腫瘤的小鼠腦中也出現更多的 SPNPs，表示 iRGD 確實能提高奈米粒子在腦部的累積（圖二）。
圖二、（A）（B）奈米粒子在小鼠體內的分布。 圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-020-19225-7
另外，研究團隊為了驗證 SPNPs 在活體內的實際效果設計了存活實驗，結果顯示，植入腫瘤後的老鼠在 STAT3i SPNPs 與放射線共同治療下較未治療者有最顯著的壽命延長效果，同時也能夠活化腫瘤微環境內T細胞在體內的反應，而且在肝腎功能及組織切片方面也沒有產生毒性傷害的證據。最後，研究團隊還探討了活體內腫瘤再植入（tumor rechallenge）後的存活率，發現 STAT3i SPNPs 與放射線共同治療下，存活率有顯著上升且沒有任何腦部方面的副作用（圖三），這些證據都一再的指出STAT3i SPNPs與放射線共同作用下有顯著的治療效果。
圖三、（A）STAT3i SPNP 在與放射治療並用時，能顯著提升小鼠存活率，（B）並且再次植入腫瘤仍可長期存活，（C）也能提高腫瘤微環境內 T 細胞具活化指標的比例 圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-020-19225-7
在本篇研究中，密西根大學的研究團隊找到了具有對抗顱內 GBM 潛力的對策，為未來人類 GBM 的治療提供了新的方向，也對如何將藥物送過血腦屏障帶來新穎的觀點。
Main article：
Gregory, J. V., Kadiyala, P., Doherty, R., Cadena, M., Habeel, S., Ruoslahti, E., Lowenstein, P. R., Castro, M. G., & Lahann, J. (2020). Systemic brain tumor delivery of synthetic protein nanoparticles for glioblastoma therapy. Nature communications, 11(1), 5687. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19225-7
參考文獻：
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撰文 | 黃淵揚
審稿 | 葉國掄
