在「細胞治療的彈藥庫－臨床級 iPS 細胞庫的建置 (上)」和「細胞治療的彈藥庫－臨床級 iPS 細胞庫的建置 (中)」兩篇文章中，主要為大家介紹了兩種異體細胞來源的 iPS 細胞庫建置策略，首先提及了從十年前 2013 年開始執行、2015 開始對外提供的 HLA 同型合子 iPS 細胞庫，接著談到 2020 年推行的 HLA 基因體編輯 iPS 細胞，也終於在 2023 年 6 月中正式對外釋出。
除了前述的異體細胞來源的 iPS 細胞庫外，自體來源細胞仍是有著高安全性和最小免疫排斥性的優勢，也因此是台灣細胞治療最早開放臨床使用的項目。此外，如果能在年輕健康時事先儲存自體細胞，也是另一種對於未來可能面臨的疾病、老化的一種預防保險，這也彰顯了自體細胞的相關技術發展的重要性。然而目前小規模 iPS 細胞株的建立、品管篩選與製備，各方面都有許多需要謹慎處理的繁瑣流程，人力耗時長，製備成本也很高。
以目前京都大學臨床級 iPS 細胞庫的建立來說，利用現有人工處理的技術流程，每一株 iPS 細胞株的製備需要經由三名作業員與管理人員的操作與監督，整體流程與品質檢驗耗時四、五個月以上，成本更高達 4000 萬日圓，一年下來可以建立的細胞株數量也僅有 3 株。要能夠推行到大眾可以負擔的成本以及生產速度，技術上還有不少難題要克服 [1]。也因此京都大學 iPS 細胞研究基金會也於 2019 年推出了針對個人化 iPS 細胞發展的「my iPS 計畫」 [2]，也是做為支撐京都大學臨床級 iPS 細胞庫計畫三大支柱中的最後一項發展重點 (圖一)。
圖一、京都大學臨床級 iPS 細胞庫計畫的三個發展策略。
圖片來源：CiRA Foundation Activity Report Vol.2
https://www.cira-foundation.or.jp/2021/10/20211022_web_CiRA_F_NewsLetterVol2_eg.pdf
這項 my iPS 計畫的技術目標是希望能夠讓細胞培養的過程都在封閉式的培養裝置中進行，以避免外部的汙染 [3]。並期望能結合自動化生產的模式，讓實驗操作、培養液更換等步驟精簡化，建立自動化的標準生產流程，減少人員負擔和人為操作上的誤差。同時也利用封閉系統的特性，達到能獨立同時製造多種不同細胞株的目的。而製程中所有使用到的試劑、耗材也都要能變成標準化的套組，以便確定生產的穩定性。同時，也希望能引入非破壞性的即時檢測系統，能夠快速自動的偵測細胞的狀態。除此之外，藉由引入「品質源於設計」(quality by design, QbD) 的製程概念，在設定好的細胞產品的品質標準下，從研發和設計的源頭進行製程上的規劃與改良；有設計良好的製程方法，便能夠確保後續產品穩定的品質。計畫也預計會進行 3D 立體培養系統的開發，改善於目前 iPS 細胞的製作流程。
計畫目標在 2025 年能夠實現一年 1000 個細胞株的製造能力，並且讓每個人的自體 iPS 細胞製備成本下降到 100 萬日圓。為了進一步推向產業化，京都大學的 my iPS 計畫也已經選定於大阪的中之島建立未來醫療國際中心，預計將於 2025年 4 月開幕，未來將作為 my iPS 計畫的核心單位，收集各合作醫療機構取得的血液樣本，於此處進行後續的重編程、擴大培養、凍存、細胞分化等製程步驟，或是與外部細胞處理中心 (Cell Processing Center, CPC) 合作來進行細胞分化處理，最終投入臨床的治療應用 (圖二) [4, 5]。
圖二、京都大學 my iPS 計畫的執行構想。
圖片來源：CiRA Foundation Activity Report Vol.3
https://www.cira-foundation.or.jp/_asset/act_pdf/2021December_vol3_CiRAF_ActivityReport.pdf
為了達成這項計畫對於自動化製程的開發、降低製造成本以及自體細胞來源的應用目標，除了生醫領域的投入外，也需要許多跨領域的產官學研共同投入合作。在日本國內，京都大學 iPS 細胞研究基金會陸續也與許多企業單位進行合作開發，例如 2019 年日本知名的影像、光學儀器公司 Canon，便參與了合作開發利用光學影像偵測技術進行 iPS 細胞檢測的低成本品質檢查方法 [6]。另外 2021 年也與京都大學 iPS 細胞研究所教授成立的新創公司，合作開發利用 my iPS 計畫建立自體 iPS 細胞衍生的 T 細胞的相關製程，以及利用此項自體來源的 T 細胞進行臨床應用的研究開發 [7]。2022 年也與日本知名企業東芝 Toshiba 合作開發利用生物可分解性的微脂體 (liposome) 作為重編程分子基因的載體，以建立臨床 iPS 細胞的方法 [8]。
除了日本國內的合作之外，得益於台灣近年於半導體與高科技產業發展享譽國際，也吸引了日本的目光。於 2020 年當時的國立交通大學便已經與京都大學 iPS 細胞研究基金會，簽署了合作備忘錄，成為首個簽署合作的外國單位 [9, 10]。雙邊的合作也延續到合校為陽明交通大學之後，更是進一步開展了密切的合作計畫。2022 年便是在台灣成立了「NYCU 再生醫學與細胞治療研究中心」，並由台日雙方派駐人員進行研究與交流 (圖三)。希望利用台灣半導體與高科技業的產業經驗，以及陽明交通大學資通訊領域中生醫晶片、影像辨識與半導體製程等強項，結合京都大學與 iPS 研究基金會的醫學研究優勢，共同發展幹細胞的次世代自動化 3D 製備技術，降低細胞製造所需的成本 [11, 12]。2023 年 iPS細胞研究基金會也與陽明交通大學衍伸的新創公司簽訂合作意向書，台日合作推進 iPS 細胞技術的製造與應用 [13]。台灣其他的產官學研等單位，也都對這項台日合作的技術發展高度關注，也有開展相關的合作與規劃。
圖三、京都大學 iPS 細胞研究基金會與陽明交通大學之合作研究交流。
圖片來源：CiRA Foundation Activity Report Vol.5
https://www.cira-foundation.or.jp/_asset/act_pdf/2022December_vol5_ciraf_activityreport.pdf
除了日本國內以及台日的跨國合作外，此項 my iPS 計畫的成果也預計將在 2025 年的世界博覽會 (大阪關西世博 Expo 2025) 進行公開發表，由此可見京都大學 iPS 研究基金會對於此項計畫的重視。而此次的大阪關西世博的吉祥物與標誌設計，也恰好是以細胞和水作為設計意象，可能也可由此猜想生技生醫產業的發展成果，將會是此次博覽會的要點之一 [14]。而在 2022 年 2 月 14 日情人節當天，京都大學 iPS 細胞研究基金會也提出了一項稱為 「P.S. i LOVE YOU project」的專案，邀集了 18 間參與 iPS 細胞庫計畫與相關研究的企業，一同推進 iPS 細胞相關技術與知識的普及化，使其成為能被一般大眾都能瞭解與使用的臨床療法，預計也會在大阪關西世博推行相關活動 [15, 16]。
目前為止，我們介紹了日本京都大學 iPS 細胞研究基金會所推行的臨床 iPS 細胞庫的三大主軸策略以及相關的研究發展與各項新聞動態。作為細胞治療與再生醫學上廣受關注的誘導型多潛能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 技術，相關研究與臨床應用還有很大的發展潛力值得期待；而這項扮演細胞治療彈藥庫角色的臨床 iPS 細胞庫，未來的發展也讓我們拭目以待吧！
參考文獻：
- 令和3年度職員トップセミナー 財務省財務総合政策研究所 (2021 Oct.)
https://www.mof.go.jp/public_relations/finance/202110/202110l.pdf - iPS Cell Stock Project – my iPS Project
https://www.cira-foundation.or.jp/e/research-institution/myips/ - 簡易閉鎖型培養装置によるiPS細胞の培養 京都大學 iPS 細胞研究基金會
https://www.cira-foundation.or.jp/assets/file/research/publications/Incubator_CiRAF.pdf - CiRA Foundation Activity Report Vol.3
https://www.cira-foundation.or.jp/_asset/act_pdf/2021December_vol3_CiRAF_ActivityReport.pdf - My iPS®プロジェクト施設 大阪・中之島の未来医療国際拠点に決定.
(2021, July 6). CiRA Foundation.
https://www.cira-foundation.or.jp/2021/07/06-140000.html - キヤノン、キヤノンメディカルシステムズと京都大学iPS細胞研究所が高品質な自己由来iPS細胞の実現に向けた共同研究を開始
(2019, August 1) 京都大学iPS細胞研究所 CiRA.
https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/190801-110000.html - Basic agreement with Thyas for the manufacturing of iPS cell-derived T cells – Joint research on the utilization of my iPS® has also begun
(2021, February 1). CiRA Foundation.
https://www.cira-foundation.or.jp/2021/02/01-100037.html - 株式会社東芝とリポソームを用いたiPS細胞の樹立法に関する共同研究を開始 (2022, November 2). 公益財団法人 京都大学iPS細胞研究財団.
https://www.cira-foundation.or.jp/2022/11/02-100000.html - CiRA Foundation and Taiwan National Chiao Tung University signed a MOU on education and scientific research
(2020, May 15). CiRA Foundation.
https://www.cira-foundation.or.jp/2020/05/15-150001.html - 我國立交通大學與日本京都大學iPS細胞研究基金會簽訂MOU (2020, May 19) 台北駐大阪經濟文化辦事處
https://www.roc-taiwan.org/jposa/post/19569.html - 攜手諾貝爾醫學獎得主，台日共同合作解決幹細胞製備技術.
(2022, January 26). 國立陽明交通大學.
https://www.nycu.edu.tw/news/3167/ - 亞洲生技大會揭幕，台日共同迎接再生醫學挑戰. (2022, July 27).
國立陽明交通大學. https://www.nycu.edu.tw/news/3782/ - CiRA Foundation Signed Letter of Intent with Transformative Cell Processing Company (2023, April 11). CiRA Foundation.
https://www.cira-foundation.or.jp/2023/04/11-110454.html - Official character. (2022, September 21). Japan Association for the 2025 World Exposition.
https://www.expo2025.or.jp/en/overview/character/ - Topics & activity reports. (2022, February 14). P.S. i LOVE YOU PROJECT.
https://www.cira-foundation.or.jp/ps-i-love-you/e/topics/topics20220214.html - 2月14日 バレンタインデーに始動！！ 「P.S. i LOVE YOU」PROJECT (2022, February 14). 公益財団法人 京都大学iPS細胞研究財団.
https://www.cira-foundation.or.jp/2022/02/14-140000.html
撰文｜藍冠鈞
審稿｜蕭皓文
本篇經作者及審稿者同意，以非商業使用原文同步轉載至 Japan-Taiwan Biotech Association (JTBA) – 日本台灣生技協會。
